Международный эндокринологический журнал 5 (45) 2012

Диабетическая ретинопатия (ДР) представляет собой микрососудистое осложнение сахарного диабета (СД) с поражением сосудов сетчатки и развитием микроаневризм, кровоизлияний, экссудативных изменений, с макулопатией и пролиферацией новообразованных сосудов на глазном дне [1]. Появление новых методов инструментальной диагностики и групп фармакологических препаратов вместе с лазерной фотокоагуляцией позволяют более эффективно воздействовать на процесс формирования ДР, ограничивая ее прогрессирование и улучшая качество жизни пациентов с СД.

Эпидемиология. При СД типа 1 частота ДР любой стадии при длительности заболевания более 20 лет достигает почти 100 %, c развитием в 50 % случаев пролиферативной стадии, согласно данным эпидемиологического исследования Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) [24]. При этом полная потеря зрения возникает ориентировочно у каждого 30-го больного СД типа 1 [6]. В целом признаки ДР появляются через 5 лет после начала СД типа 1 у 20 % больных, через 10 лет — у 60 %, а через 20–30 лет — практически у всех.

Факторы риска ДР:

1. Плохой контроль гликемии.

2. Гипертония.

3. Длительное течение СД.

4. Микроальбуминурия, протеинурия.

5. Гипертриглицеридемия.

6. Беременность.

7. Гиперхолестеринемия.

8. Генетические факторы.

Начальные признаки ДР, выявляемые офтальмоскопически, в виде микроаневризм (выпячиваний капиллярных стенок из-за их истончения вследствие потери перицитов и замедления ретинального кровотока) прогрессируют до экссудативных изменений в виде твердых экссудатов (просачивание плазмы и липопротеидов через измененные стенки капилляров в межклеточное пространство в средних слоях сетчатки) и пятен кровоизлияний, что приводит к отеку макулы (причиной кровоизлияний и экссудации плазмы через стенку капилляров является нарушение инфраструктуры базальных мембран капилляра: они становятся рыхлыми, утрачивают эластичность, прозрачность); ишемических изменений в виде инфаркта слоя нервных волокон («ватные» пятна); интраретинальных микрососудистых нарушений (коллатерализация) и расширения венул (в виде бисера); пролиферативных изменений фибробластов и микрососудов (аномальные сосуды на оптическом диске и сетчатке — это беспорядочно образованные новые сосуды, лишенные базальных мембран и перицитов, состоящие только из одного слоя эндотелиальных клеток); кровоизлияний в стекловидное тело из-за его отслойки. Острота зрения снижается тогда, когда центральное пятно повреждено отеком, ишемией или отслойкой сетчатки. Люди с легкой и умеренной непролиферативной ДР жалуются на нарушение контрастной чувствительности и полей зрения, которые вызывают трудности с вождением автомобиля, с чтением, инъекциями инсулина и другими видами их повседневной жизни [5].

В 1968 году на Airlie House Symposium была стандартизирована классификация ДР [5]. В настоящее время различают следующие стадии ДР:

1. Непролиферативная ДР:

a) начальная стадия (микроаневризмы, геморрагии, расширение капилляров, твердые экссудаты);

б) выраженная стадия (увеличение отека сетчатки, числа геморрагий и твердых экссудатов, макулопатия);

в) тяжелая стадия (большое количество твердых экссудатов (circinata));

г) экссудативная отслойка сетчатки.

2. Препролиферативная ДР (ватообразные (мягкие) экссудативные очаги, неравномерный калибр сосудов, IRMA).

3. Пролиферативная ДР:

a) начальная стадия (неоваскуляризация в области диска зрительного нерва и других участков с ростом в плоскости сетчатки);

б) выраженная стадия (рост неоваскуляризации до задних слоев стекловидного тела, преретинальные кровоизлияния);

в) тяжелая стадия (кровоизлияния в стекловидное тело, витреоретинальные тяжи, пролиферативный фиброз);

г) рубеоз радужки. Неоваскулярная глаукома. Тракционная отслойка сетчатки.

Создание классификации ДР заложило основу для первых исследований по диагностике и лечению ДР (Diabetic Retinopathy Study (NCT00000160), Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (NCT00000151)) в 1970-х и 1980-х годах соответственно [32, 33]. Эти клинические испытания показали потрясающие результаты фотокоагуляции сетчатки, которая значительно снизила тяжелые потери зрения в связи с пролиферативной ДР и отеком макулы, и привели к формированию руководств, рекомендаций и скрининговых программ для своевременного выявления и лечения ДР.

Главным этиологическим фактором в развитии ДР при СД типа 1 является дефицит инсулина и хроническая гипергликемия, приводящая к возникновению ряда патофизиологических звеньев биохимического и гемодинамического генеза, представленных ниже:

— дефицит инсулина. Хроническая гипергликемия. Неферментативное гликозилирование структурных белков капилляров сетчатки;

— активация полиолового пути окисления глюкозы. Накопление внутриклеточного сорбитола и фруктозы;

— повышение осмотического давления. Развитие внутриклеточного отека. Утолщение эндотелия капилляров и сужение их просвета;

— агрегация форменных элементов крови и снижение фибринолиза. Микротромбообразование. Гибель перицитов и эндотелиальных клеток в ретинальных капиллярах;

— нарушение перфузии в парафовеальных сосудах создает условия для развития экссудативной макулопатии;

— повышение проницаемости сосудистой стенки, ломкость перицитов. Нарушение плазморетинального барьера. Межклеточный отек тканей сетчатки;

— прогрессирующая облитерация ретинальных капилляров становится причиной ишемии сетчатки, сопровождающейся выработкой фактора роста сосудов, способствующего развитию неоваскуляризации как начала пролиферативных изменений на глазном дне;

— системное воспаление вносит свой вклад в развитие и прогрессирование ретинопатии, увеличивая высвобождение медиаторов воспаления сетчатки (интерлейкина-1b, фактора некроза опухоли a, межклеточной молекулы адгезии и ангиотензина II) [42].

За последние 30 лет частота возникновения и риск прогрессирования ДР снизились с 90 % до менее чем 50 %. Популяционное эпидемиологическое исследование по ДР WESDR показало, что с 1980 по 2007 год ежегодная заболеваемость пролиферативной ДР снизилась на 77 %, а нарушения зрения — на 57 % среди лиц с СД типа 1 [23]. При этом сейчас лица с недавно диагностированным СД типа 1 имеют гораздо более низкий риск развития пролиферативной ДР, отека макулы и ухудшения зрения по сравнению с пациентами с более ранним дебютом СД [16, 20, 31, 35].

Исследование по контролю сахарного диабета типа 1 и его осложнений The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT; NCT00360815) показало, что интенсивный метаболический контроль снижает число новых случаев и прогрессирование ДР. Показано, что снижение уровня HbAlc у больных СД типа 1 до 7 % приводит к уменьшению риска ДР на 76 %, а риска ее прогрессирования — на 53 %. Несмотря на то, что гликированный гемоглобин является самым сильным фактором риска развития и прогрессирования ДР, только уровень его в 11 % составлял риск развития ретинопатии в исследовании DCCT [15]. Кроме того, значения гликированного гемоглобина, артериального давления (АД) и общего холестерина в сыворотке крови вместе составляли лишь от 9 до 10 % риска развития ДР в исследовании WESDR [21].

Несмотря на современные достижения в лечении СД, его осложнения, тем не менее, сохраняются и персистируют, так как идеального гликемического контроля трудно достичь из-за повышенного риска развития гипогликемии и нефизиологических доз вводимого инсулина. Пролиферативная ДР и другие осложнения СД типа 1 развиваются через 30 лет у 20 % людей с диабетом, которые даже прошли лечение с интенсивным гликемическим контролем. Так, только у 17 % пациентов, которые наблюдались в исследовании Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study (NCT00360893), во время их последнего визита гликированный гемоглобин был менее 7 % [29].

Роль артериальной гипертензии как второго значимого фактора риска развития и прогрессирования ДР была установлена М.A. Testa и соавт. [36] еще в 1985 году. Они показали, что даже незначительное увеличение АД в пределах нормальных значений (от 130/80 до 140/90 мм рт.ст.) ускоряет прогрессирование ДР у больных СД типа 1. Исследование WESDR [22] показало, что при СД типа 1 высокое диастолическое АД является таким же мощным фактором риска ДР, как и неудовлетворительная компенсация углеводного обмена. Наличие артериальной гипертензии в дебюте заболевания сопровождалось увеличением риска пролиферативной ДР на 91 %. Наименьший риск ДР отмечается при диастолическом АД < 75 мм рт.ст. Другими авторами также было показано, что развитие и прогрессирование ДР в большей степени коррелирует с уровнем диастолического АД [10].

Положительный эффект на развитие ДР антигипертензивной терапии с применением блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) частично можно объяснить снижением системного АД. Под влиянием высокого гидравлического давления, нарушения внутриретинальной ауторегуляции кровотока происходит механическое повреждение клеток эндотелия, транс-миссия повышенного гидравлического давления на сосудистое русло сосудистой оболочки (так называемое давление сдвига), в результате чего органный кровоток и сила гидравлического воздействия на клетки увеличиваются, что приводит к повреждению гематоретинального барьера. Кроме того, та же хроническая гипергликемия и ее метаболические последствия на клетки эндотелия капилляров дополнительно способствуют нарушению ауторегуляции тонуса капилляров глазного дна, что приводит к повышению перфузии (гиперперфузии) сетчатки [13].

Стимулом для дальнейших исследований по профилактике ДР с участием блокаторов РАС стали данные о существовании автономной внутриглазной эндотелиальной РАС [7]. После ее обнаружения стало понятным, что циркулирующие в крови компоненты РАС не могут вызывать всех изменений гемодинамики и структурных изменений тканей при СД. Ангиотензин II (АТ II), локально продуцируемый эндотелиальными клетками сосудов сетчатки, может быть вовлечен в патогенез ДР, так как является важным медиатором ангиогенеза, повышения проницаемости сосудов, ассоциированных с пролиферативной ДР и отеком макулы. Механизмы патогенного действия AT II при СД также обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и прооксидантной и протромбогенной активностью. В последнее время показано, что центральным регулятором ангио-генеза является сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Этот фактор стимулирует деградацию внеклеточного матрикса, миграцию клеток и образование сосудистых структур, регулирует проницаемость сосудов, участвует в процессах свертывания крови. Так как сильнейшими стимулами ангиогенеза являются гипоксия и ишемия, то считается, что VEGF — пусковой фактор развития пролиферативной ДР, а его концентрация отчетливо коррелирует с выраженностью ДР [2, 4]. Естественно, что блокирование негативных эффектов РАС (АТ II) может имеет важное значение в профилактике ДР.

Поэтому ряд исследований был посвящен изучению влияния блокаторов РАС на развитие и прогрессирование ДР у больных СД типа 1 с исходно нормальным АД.

В 1997 году было начато 2-летнее рандомизированное двойное плацебо-контролируемое исследование EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus study (EUCLID), в котором у 202 пациентов с СД типа 1 в возрасте 20–59 лет в начале и спустя 24 месяца от начала лечения лизиноприлом в дозе 10 и 20 мг в сутки оценивалась нефропротективная активность препарата, также производилось фотографирование глазного дна и оценивалась степень прогрессирования ДР [8, 37]. Это исследование впервые поставило задачу оценить возможности первичной и вторичной профилактики ДР с помощью ингибитора АПФ лизиноприла у больных СД типа 1 с нормальным АД.

По результатам исследования, ретинопатия прогрессировала по крайней мере на один уровень у 21 (13,2 %) из 159 пациентов в группе лизиноприла и у 39 (23,4 %) из 166 пациентов в группе плацебо. Это 50%-ное снижение риска ДР было таким же, как и с поправкой на гликемический контроль. Ретинопатия прогрессировала до 2-й степени у 1,9 % больных, леченных лизиноприлом, а в плацебо-группе — у 6,5 % больных, до пролиферативной стадии у 1,3 % больных, леченных лизиноприлом, а в плацебо-группе — у 6,6 % больных, т.е. риск прогрессирования ДР оказался на 82 % ниже по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. При этом прогрессирование ДР не было связано с наличием альбуминурии у пациентов на начальном этапе лечения. Таким образом, применение лизиноприла может снижать прогрессирование ретинопатии у пациентов с СД типа 1 и нормальным АД без нефропатии. Было показано также одновременное снижение экскреции альбумина с мочой на 46 % в группе больных с микроальбуминурией. Защитный эффект лизиноприла в данном исследовании можно косвенно объяснить воздействием на гиперперфузионный механизм повреждения сосудов сетчатки и почечных клубочков, а также органопротекторными антипролиферативными и антиокислительными свойствами ингибиторов АПФ [28].

Однако отдадим должное авторам проекта, которые указали, что выводы относительно позитивного эффекта лизиноприла на прогрессирование ретинопатии должны быть дополнительно подтверждены до изменений в рекомендациях по клинической практике. Ведь в более ранних 3 клинических исследованиях не было получено достоверных различий при изучении влияния ингибиторов АПФ на ДР, в том числе и у нормотензивных больных с СД типа 1 [11, 19, 25].

Позже, но уже с комбинированным применением эналаприла и лозартана в исследовании Enalapril and Losartan in Тype 1 Diabetes (RASS; NCT00143949) при анализе прогрессирования или первичного развития ДР (первичная конечная точка) были получены данные относительно редуцирования риска прогрессирования ДР на 65 % у больных СД типа 1 при назначении этих 2 препаратов [26].

В другом международном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании DIabetic REtinopathy Candersantan Trials (DIRECT-1) первичной конечной точкой было развитие и прогрессирование ДР у больных СД типа 1 [9, 34]. Исследование продолжалось в течение 4 лет и завершилось в 2007 г. В качестве исследуемого препарата был предложен антагонист AT1-рецепторов ангиотензина II кандесартан. Согласно целям исследования включение пациентов с СД типа 1 в программу DIRECT-1 шло по двум направлениям:

1) DIRECT-Prevent 1 — пациенты с СД типа 1 без ДР с уровнем АД ≤ 130/85 мм рт.ст. (цель — первичная профилактика ДР);

2) DIRECT-Protect 1 — пациенты с СД типа 1 с непролиферативной ДР с уровнем АД ≤ 130/85 мм рт.ст. (цель — торможение прогрессирования ДР).

Результаты исследования (кандеcартан по сравнению с плацебо) заключались в следующем: риск первичного развития ДР снизился на 18 % для ДР II степени и на 35 % — для ДР III степени по шкале ETDRS. Но не было получено эффекта в отношении риска прогрессирования ДР. Впервые исследование продемонстрировало возможности регрессирования ДР у пациентов с СД типа 1. Исследование позволило положительно ответить на вопрос о возможности безопасного блокирования РАС с целью профилактики микрососудистых осложнений у больных СД с исходно нормальным уровнем АД. Эти данные подтвердили значение РАС, и в частности АТ II (независимо от его гипертензивного действия), в развитии патологического процесса на сосудах сетчатки при СД и позитивное влияние антагониста рецепторов ангиотензина II в предупреждении потери зрения больными СД типа 1 [2].

Таким образом, проведенные крупные рандомизированные исследования показали роль метаболического контроля, VEGF, внутриорганной РАС в патогенезе ДР, выявили определенные успехи применения ингибиторов АПФ, сартанов в лечении и профилактике ДР и нефропатии, что послужило основанием для включения последних в стандарт терапии СД типа 1 [8, 9, 26, 34].

При этом, с нашей точки зрения, надо учитывать тот факт, что эффект блокаторов РАС значительно более выражен именно при диабетической нефропатии, так как в почечном клубочке имеются приносящая и выносящая артериолы, являющиеся эффективной точкой приложения всех ингибиторов РАС. Ведь известно, что только диабетическая болезнь почек, а не ДР ограничивает продолжительность жизни больных СД типа 1. Тем не менее всем больным с СД типа 1, помимо мониторинга альбуминурии, необходимо периодически проходить обследование глазного дна и в случае наличия показаний отдавать предпочтение более современным и уже доступным методам лечения, в том числе с применением лазерной фотокоагуляции.

Конечно, нельзя обойти вниманием и самое со-временное так называемое еye-специфическое лечение ДР, пока еще не нашедшее своего широкого применения. Показано, что использование VEGF-нейтрализующих антител бевацизумаба и ранибизумаба улучшает остроту зрения у 25–30 % пациентов с СД, чье зрение находится под угрозой отека макулы, и потеря остроты зрения уменьшается у 1/3 больных [14, 18, 27]. Учитывая тот факт, что механизм VEGF-индуцированной сосудистой проницаемости включает в себя активацию изоформы классической протеинкиназы С, в частности протеинкиназы С b [30, 39], ее ингибирование рубоксистаурином снижает диабетический макулярный отек и уменьшает долю пациентов с устойчивой умеренной потерей зрения [12, 40].

В эксперименте ведутся работы по изучению влияния омега-3 полиненасыщенных жирных кислот на течение диабетической макро- и микроангиопатии у животных. Так, 12-недельное употребление докозагексаеновой кислоты предупреждало развитие оксидативного стресса, апоптоза и уменьшение толщины ядерных слоев сетчатки глаза, нарушения электроретинограммы у крыс с экспериментальным сахарным диабетом [43]. В другой работе применение омега-3 жирных кислот приводило к изменению жирно-кислотного состава мембран сетчатки, в результате чего препятствовало развитию дисфункции сетчатки на фоне стрептозотоцин-индуцированного СД [44]. Описанные выше эффекты омега-3 кислот свидетельствуют о перспективности этих исследований в поиске дополнительных методов лечения ДР.

В целом отмеченное снижение распространенности и заболеваемости ДР и нарушения зрения за последние несколько десятилетий свидетельствует об улучшении управления гликемией, АД и коррекции липидного спектра крови [23]. Эти достижения стали результатом внедрения новых приборов для самоконтроля глюкозы в крови и инсулинотерапии, новых лекарственных средств (например, блокаторов РАС, сартанов, статинов и сахароснижающих препаратов), хирургических вмешательств (в том числе витрэктомия), повышения уровня информированности больных о необходимости интенсивного контроля гликемии и артериального давления, а также реализации образовательных и скрининговых программ [17, 26, 38, 41].