Международный эндокринологический журнал 5 (45) 2012

Как только был поставлен диагноз сахарного диабета (СД) и проведена лабораторная верификация его типа, врач совместно с пациентом решает задачу по разработке тактики инициации лечения.

С одной стороны, медики уже давно занимаются лечением СД и достигли в этом определенных успехов, с другой — у большой части больных не удается добиться стойкой компенсации углеводного обмена, что является основой для прогрессирования множества осложнений. Возникает вопрос: почему у одних пациентов все получается, а у других нет?

Это происходит прежде всего потому, что врачи используют абсолютно отличающиеся подходы к лечению СД, разные диагностические маркеры, критерии компенсации, а пациенты часто не прислушиваются к советам медиков по соблюдению диеты, двигательного режима, контролю гликемических индексов и регулярности консультаций.

На страницах журналов неоднократно обсуждались новые взгляды на патогенез СД, единые международные (цивилизованные) подходы к ведению таких больных, разработанные ведущими экспертами-диабетологами Европы и Америки, а часть врачей упрямо продолжают искать свой «особый путь». При этом они не отслеживают публикации в ведущих англоязычных журналах с мировым именем, не имеют возможности анализировать данные многих многоцентровых исследований, но экспериментируют на своих пациентах, в том числе используя биодобавки и гомеопатию.

Единственным спасением пациентов является поиск врача, который в своей творческой работе соблюдает принципы доказательной медицины и следует научно обоснованным принципам, которые изложены в наиболее свежих международных руководствах, одобренных, в идеале, несколькими солидными организациями.

Таким самым новым и важным глобальным документом середины 2012 года является «Утвержденная позиция Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета по стратегии лечения СД 2-го типа» [1].

Следует отметить, что в Европе главной организацией, которая занимается научными исследованиями в диабетологии, разработкой клинических рекомендаций для врачей, наделена юридическими правами на всей ее территории, является Европейская ассоциация по изучению диабета (ЕАИД). В Америке такими эксклюзивными правами наделена Американская диабетическая ассоциация (АДА). В них работают самые авторитетные ученые и клиницисты, мнение которых является весомым и обоснованным. Начиная с 2006 года обе организации договорились о единых принципах лечения СД 2-го типа для Европы и Америки, изложенных в так называемом «Консенсусе …» между ними.

В апреле 2012 года одновременно на сайтах двух ведущих журналов этих ассоциаций — Diabetes Care и Diabetologia — был опубликован упомянутый выше официальный документ «Утвержденная позиция АДА и ЕАИД…» [1]. Он создан уже другим авторским коллективом и отражает официальную точку зрения этих авторитетных организаций. Документ представляет собой результат многолетней работы экспертов, его окончательный вариант пересматривался в дискуссиях более 45 раз!

Обновленные сведения о патогенезе СД, уточненные данные о механизмах действия сахароснижающих препаратов, их эффективности и безопасности позволили предложить единые обновленные принципы лечения СД 2-го типа с возможностью индивидуального подхода к пациентам. Полный перевод этого документа можно прочитать в украинском периодическом издании «Міжнародний ендокринологічний журнал» за 2012 год (№ 3, с. 87).

Авторы «Утвержденной позиции АДА и ЕАИД…» подчеркивают: «Мы знаем, что есть много пробелов в существующих данных, стараемся заполнить их мнениями экспертов. Будучи частью этого процесса, мы исчерпывающе проанализировали имеющиеся данные и пытаемся помочь вам в различных клинических ситуациях для достижения пациентами целей, наиболее подходящих для них».

«Утвержденная позиция АДА и ЕАИД…» [1] является официально утвержденным набором руководящих личностно-ориентированных принципов по лечению СД 2-го типа. Она содержит ряд ориентиров для врачей, позволяющих повысить эффективность медицинской помощи таким пациентам, заставляет по-новому взглянуть на эту проблему.

Как отметил главный редактор журнала Diabetes Care Вильям Чефалу, комментируя этот документ: «Такие подходы представляются крайне рациональными, всеобъемлющими и очень вдумчивыми в отношении управления гипергликемией при СД 2-го типа» [2].

«Утвержденная позиция АДА и ЕАИД…» содержит несколько наиболее важных позиций. Предлагается в практике достигать и поддерживать уровень гликозилированного гемоглобина (НbA1c), близкий к нормальному (4,0–5,6 %) или ниже 6,5 % у больных с короткой продолжительностью заболевания, у которых предполагается продолжительный срок жизни, отсутствуют существенные сердечно-сосудистые проблемы, если это может быть достигнуто без риска гипогликемии или других побочных эффектов лечения. Однако у пожилых лиц или тех, кто имеет серьезную сопутствующую патологию, тяжелые гипогликемии, следует ориентироваться на более высокий диапазон НbА1с 7,0–7,9 %.

Первая линия терапии СД 2-го типа для всех пациентов включает диету и физические упражнения, которые должны сохраняться на протяжении всего лечения каждым пациентом. Она должна быть связана с обучением пациента, а пациент и врач должны быть партнерами в этой борьбе. Аналогичный подход рекомендован и Международной диабетической федерацией, которая в 2011 году заявила, что изменение образа жизни существенно для увеличения клеточной чувствительности к инсулину и должно быть рекомендовано всем лицам с СД 2-го типа, а иное лечение добавляется к нему [3].

Авторы акцентируют внимание на том, что для части пациентов этого будет достаточно (изменения образа жизни), без необходимости применения медикаментов. Но у большинства больных придется дополнить такие подходы назначением сахароснижающих средств, первым из которых должен быть всегда метформин, для которого сегодня имеется абсолютная доказательная база.

Следует отметить, что метформин — единственный препарат первой линии, который рекомендован больным СД 2-го типа, и эта позиция поддерживается абсолютно всеми ведущими международными (АДА, ЕАИД, Международная диабетическая федерация) и национальными организациями (Америки, Австралии, Италии и др.), издавшими свои рекомендации для врачей и пациентов начиная с 2009 года.

В частности Международная диабетическая федерация в декабре 2011 года в г. Дубае (ОАЭ) представила свои новые рекомендации [3], в которых также говорится о том, что метформин является фармакологическим средством первого выбора для лечения СД. Отмечается, что если изначально требовалась инсулинотерапия, то через 2–6 недель, когда достигнута метаболическая стабильность, следует постепенно (на 10–20 % в течение 1–2 недель) начать снижение дозы вводимого инсулина вплоть до полной отмены на фоне повышения дозы таблетированного метформина до эффективной (обычно около 2000 мг/сутки).

Удивляет наличие в Украине заблуждения отдельных врачей о том, что препаратами первого выбора являются другие, а вовсе не метформин, например производные сульфонилмочевины или иные. Никоим образом не умаляя достоинств других лекарств, следует отметить, что во всех современных алгоритмах лишь при неэффективности изменения образа жизни в комбинации с монотерапией метформином настоятельно рекомендовано проводимое лечение дополнять любыми другими из имеющихся в арсенале сахароснижающих средств. Такие препараты второй и третьей линии (сульфонилуретики, ДПП-4, ГПП-1 и др.) врачи-эндокринологи и другие специалисты вправе подбирать сообразно клинической ситуации, личным предпочтениям и опыту, проявляя творческий и профессиональный потенциал.

Сегодня метформин остается наиболее широко используемым препаратом первой линии для профилактики и лечения СД 2-го типа. Пациентам старше 60 лет не делается исключения. Результаты исследований, обобщенные рабочей группой Международной ассоциации геронтологии и гериатрии в 2012 году, показали, что у пожилых людей с СД 2-го типа метформин должен рассматриваться в качестве первой линии сахароснижающей терапии, а также как дополнение к инсулинотерапии [4].

Сегодня метформин — самый безопасный и экономически обоснованный препарат из всех существующих сахароснижающих средств, хорошо переносится 80 % пациентов. Он является единственным препаратом, который имеет абсолютную доказательную базу в отношении кардиопротекторных и противораковых эффектов. Именно эти свойства позволили ему попасть в 17-е издание «Перечня ВОЗ жизненно необходимых препаратов» (2011 год) [5], в который вошли всего три средства для лечения диабета — метформин, глибенкламид и инсулин.

Как сказал д-р Вивиан Фонсека (доктор медицины, профессор медицины и фармакологии, президент АДА по медицине и науке), который не принимал непосредственного участия в создании нового руководства: «Мы начинаем с метформина, а если пациент не отвечает целям в течение трех месяцев, меняем тактику терапии, направленную на индивидуальные факторы у пациента».

В сотнях работ последнего времени демонстрируется противораковое действие метформина в отношении рака поджелудочной, молочной и предстательной желез, печени и толстой кишки [6, 7], головы, шеи, яичников и эндометрия [8], почек, меланомы кожи, опосредованное косвенными (инсулинопосредованными) или прямыми (инсулиннезависимыми) механизмами и активацией универсального фермента AMP-активированной протеинкиназы. В одной из публикаций 2012 года показано [9], что он снижает риск развития рака груди в постменопаузе у женщин, страдающих СД. За счет подавления генов EMT и недавно открытых раковых стволовых клеток метформин оказывается полезным в борьбе с метастазами различных форм рака [8].

Американская ассоциация клинических эндокринологов в 2009 году в консенсусе с Американской коллегией эндокринологов написала, что ввиду его безопасности и эффективности метформин является краеугольным камнем монотерапии и обычно самым подходящим для начального выбора, если отсутствуют противопоказания.

7 февраля 2012 года Американская коллегия врачей (АКВ), разрабатывающая национальные рекомендации для врачей США всех специальностей, написала [10], что: 1) рекомендует врачам назначать монотерапию метформином для начальной фармакологической терапии большинства пациентов с СД 2-го типа (класс: сильная рекомендация; высококачественные доказательства); 2) рекомендует врачам добавлять второй сахароснижающий препарат к метформину пациентам с постоянной гипергликемией, когда изменение образа жизни и монотерапия метформином не в состоянии контролировать гипергликемию (класс: сильная рекомендация; высококачественные доказательства); 3) АКВ нашла убедительные доказательства того, что у большинства пациентов с СД 2-го типа, у которых изменение образа жизни было не в состоянии адекватно влиять на гипергликемию, пероральная фармакотерапия метформином (при отсутствии противопоказаний) является эффективной стратегией управления. Это дешевле, чем большинство других фармакологических агентов, имеет лучшую эффективность и связано с меньшим количеством побочных эффектов, и следует отметить, это не приводит к увеличению веса.

Применение метформина в комбинации с другими противодиабетическими средствами позволяет сгладить их негативные эффекты.

Что касается сравнения с другими сахароснижающими препаратами, то в рамках проведенного в июне 2012 года 94-го Американского эндокринологического конгресса ENDO-2012 (Хьюстон, Техас) были оглашены несколько интересных докладов, в одном из которых K.M. Панталоне (абстракт OR17-4) говорил о значительно повышенном риске смерти пациентов с СД 2-го типа (23 000 больных), которые получают монотерапию препаратами — производными сульфонилмочевины в сравнении с метформином. Показано, что только глимепирид не увеличивает риск смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца и только эта молекула имеет преимущество у таких пациентов с СД, в отличие от других сульфонилуретиков.

Несмотря на такие данные, сегодня мы не можем отказаться от применения препаратов сульфонилмочевины (среднее снижение НbА1с порядка 1,5 %) в комбинированной терапии СД 2-го типа до тех пор, пока не появится достойная альтернатива им. К сожалению, революционно новые группы средств (ингибиторы ДПП-4, агонисты ГПП-1 и др.) обладают меньшей сахароснижающей активностью (среднее снижение НbА1с 0,5–1,0 %), имеют высокую стоимость по сравнению с традиционными, требуют комбинации с метформином (среднее снижение НbА1с 1,5 %), а их отдаленная сердечно-сосудистая безопасность, исследования которой только начались, будет оценена лишь через 4–5 лет. Уже имеющиеся данные показывают существование рисков у этих препаратов в отношении развития онкопатологии и острых панкреатитов.

Опубликованный в 2012 г. метаанализ 19 исследований, включивших 7136 больных, получающих ингибиторы ДПП-4, показал при монотерапии меньшее снижение НbА1с по сравнению с метформином, а в качестве второй линии терапии ингибиторы ДПП-4 не имели преимуществ по сравнению с препаратами сульфонилмочевины [11, 12].

Интересен факт, что в странах, где имеется ограниченный финансовый потенциал, стоимость приема сульфанилуретиков на протяжении 16,7 года равна одному месяцу применения агониста ГПП-1 [12].

В «Утвержденной позиции АДА и ЕАИД…» 2012 года все названные препараты (сульфонилуретики, ДПП-4, ГПП-1, инсулины и др.) рекомендованы к применению на равных как дополнение в случае недостаточной эффективности базового лечения — изменения образа жизни и метформина. И только при отсутствии возможности использования метформина (аллергия или противопоказания) — примерно у 10–20 % больных — они могут выступать в роли монотерапии.

Как уже упоминалось ранее, инициацию лечения СД 2-го типа начинают с инсулинотерапии при выявлении уровня НbА1с 9 % или выше (гликемия натощак около 15–16 ммоль/л), это мнение поддерживается всеми ведущими экспертами-диабетологами. Но часто врачи забывают, что инсулин — не только самый мощный сахароснижающий препарат (среднее снижение НbА1с 3 %), но и активный гормон, а при СД 2-го типа нет абсолютного дефицита его синтеза, эта форма не требует проведения пожизненной заместительной гормональной терапии. Поэтому препараты инсулина при СД 2-го типа должны быть вовремя назначены, если существует такая обоснованная необходимость, и своевременно отменены, а пациент переведен на дальнейшую таблетированную терапию, что подчеркнуто в рекомендациях Международной диабетической ассоциации конца 2011 года [3].

Связь применения инсулинотерапии с развитием онкопатологии является темой оживленных дискуссий последних 2–3 лет. Сегодня есть данные за и против этой гипотезы. На рубеже 2012–2013 гг. точки над і не расставлены. Однако нельзя безучастно пройти мимо информации, находящейся на официальном сайте ЕАИД в разделе «Заявления» [11], которая гласит: «В журнале ЕАИД Diabetologia (2010 г.) имеется серия из четырех статей, посвященных с возможной связи между применением инсулина и возникновением рака. ЕАИД подчеркивает, что такая информация не является поводом для отказа от применения инсулинов, приведенные результаты неубедительны, но они указывают на необходимость дальнейшего исследования этого вопроса» [13].

Тем не менее смертность от рака увеличивается среди пациентов с СД 2-го типа, получающих инсулин, по сравнению с теми, кто принимает метформин [14], такой риск нарастает приблизительно на 20 % за каждый год инсулинотерапии [15].

Эта дискуссия не касается применения инсулинотерапии у больных СД 1-го типа, большой группы других специфических типов СД, где имеется абсолютный дефицит синтеза инсулина, а проведение заместительной гормональной терапии жизненно необходимо.

Вместо заключения хотим кратко перечислить утвержденные АДА/ЕАИД в 2012 г. ключевые подходы [1]:

1. Гликемические цели и методы лечения для снижения глюкозы должны быть индивидуализированы в зависимости от конкретных особенностей пациента.

2. Основой любой программы лечения СД 2-го типа по-прежнему остаются диета, физические упражнения и обучение пациентов.

3. Метформин является предпочтительным препаратом первой линии, при отсутствии противопоказаний к нему.

4. В отношении использования препаратов имеются ограниченные данные, кроме метформина. Разумным подходом является комбинированная терапия с использованием 1–2 дополнительных таблетированных или инъекционных средств с целью минимизации побочных эффектов, насколько это возможно.

5. Всякий раз, когда это допустимо, пациенту надлежит принимать участие в выборе лечения, ориентируясь на свои предпочтения, потребности и ценности.

6. Конечной глобальной целью лечения должно быть снижение сердечно-сосудистых рисков.