Журнал «» 4(24) 2012

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире. Так, по существующим оценкам Всемирной организации здравоохранения, в 2008 году от ССЗ умерло 17,3 миллиона человек — доля этих смертей в структуре общей смертности во всем мире составила 30 %. Из этого числа 7,3 миллиона человек умерло от ишемической болезни сердца (ИБС) и 6,2 — от инсульта (что, таким образом, составляет порядка 10 % от общей смертности). Эта проблема в разной степени затрагивает страны с низким и средним уровнем дохода, так как более 80 % случаев смертей от ССЗ происходит в этих странах, почти в равной мере среди мужчин и женщин.

Инсульт — основная причина смертности и инвалидизации в развитых странах. Пациенты, перенесшие инсульт или транзиторные ишемические атаки (ТИА), имеют повышенный риск развития повторных эпизодов. Примерно четверть из всех 795 тысяч инсультов, случающихся ежегодно в Соединенных Штатах, являются повторными. Ввиду значительного бремени сердечно-сосудистых заболеваний, быстро растущей распространенности сахарного диабета, ожирения и увеличения доли пожилого населения важными представляются вопросы профилактики осложнений и лечения атеросклероза у лиц группы высокого и очень высокого риска.

В свете Европейских рекомендаций по ведению пациентов с дислипидемией (Reinerи соавторы, ESC/EAS, 2011) к группе с очень высоким риском сердечно-сосудистых событий относятся пациенты со следующими состояниями:

— ИБС, подтвержденная инвазивными или неинвазивными исследованиями, перенесенный инфаркт миокарда, острый коронарный синдром или реваскуляризация, заболевание периферических артерий, ишемический инсульт;

— сахарный диабет 1-го и 2-го типа с повреждением органов-мишеней;

— умеренная и тяжелая патология почек;

— лица с расчетным 10-летним риском по SCORE≥ 10 %.

Согласно вышеупомянутым рекомендациям (ESC/EAS, 2011) у пациентов высокого и очень высокого риска рекомендовано изначально избирать максимально агрессивную тактику гиполипидемической терапии. Для пациентов очень высокого риска целевым уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) является показатель, не превышающий 1,8 ммоль/л. Если такого уровня достичь не удается, следует достичь снижения исходного уровня ХС ЛПНП на ≥ 50 %.

Известно, что гиперхолестеринемия играет ключевую роль в развитии и прогрессировании атеросклероза и является фактором риска развития сосудистой патологии. Терапевтические вмешательства, направленные на снижение уровня холестерина в крови в рамках как первичной, так и вторичной профилактики, приводят к значительному снижению частоты ишемической болезни сердца и инсульта (Grigoreи соавторы, 2008). Несмотря на широкое применение липидоснижающей терапии, применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы даже в высоких дозах часто не позволяет добиться целевых показателей в ежедневной клинической практике (Goettsch и соавторы, 2004). Более половины (52 %) пациентов не достигают целевых значений ЛПНП после назначения статина в инициальной дозе, а 86 % этих пациентов не достигают терапевтической цели и через 6 месяцев (Foley и соавторы, 2003).

В организме человека существует 2 основных источника холестерина: желудочно-кишечный тракт, в котором всасываются жиры, содержащиеся в пище, желчи, десквамированных эпителиальных клетках, и печень, в которой происходит синтез холестерина. Принимая во внимание вышесказанное, при гиполипидемической терапии представляется разумным воздействовать на оба источника одновременно посредством применения комплементарных по своим эффектам препаратов. Подобной новой и эффективной терапевтической стратегией является сочетанное применение статинов и эзетимиба. Эзетимиб — первый гиполипидемический препарат, который ингибирует всасывание пищевого и билиарного холестерина в ворсинчатом эпителии тонкого кишечника посредством блокирования специфического белка. Важно то, что эзетимиб можно с эффективностью сочетать со статином в любой дозе, причем его эффекты сопоставимы со степенью ингибирующей активности статина самого по себе. В результате такое лечение позволяет добиться значительно большего снижения ХС ЛПНП посредством двойного ингибирования — как синтеза холестерина, так и его абсорбции. С другой стороны, стоит отметить, что соотношение дозы статина и эффективности его применения имеет непрямолинейный характер. Повышение дозы статина вдвое приводит лишь к незначительному дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП (примерно на 6 %). Этот эффект символично обозначают «правилом шести». Механизм данного явления связан с тем, что снижение синтеза холестерина приводит к повышению его абсорбции в кишечнике. Потому, как уже было отмечено, применение статинов в максимальных дозах часто не приводит к достижению целевого уровня ХС ЛПНП, что в особенности касается пациентов групп высокого риска. Таким образом, значительному числу пациентов необходима комбинированная гиполипидемическая терапия.

Как известно, одним из наиболее эффективных гиполипидемических препаратов группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы является аторвастатин. Так, в исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels; Amarenco и соавторы, 2006) пациенты, перенесшие ишемический инсульт или ТИА с показателем ЛПНП 100–190 мг/дл и без явной ИБС в анамнезе (4731), случайным образом были распределены на группы с тем, чтобы принимать аторвастатин 80 мг или плацебо. Было выявлено 3,5% снижение абсолютного риска основных кардиоваскулярных событий. Лечение, в целом, хорошо переносилось. В этом исследовании выраженность терапевтического эффекта могла быть недооцененной ввиду высокой частоты прекращения лечения и перекрестной статинотерапии в группе плацебо, не имеющей отношения к исследованию. При анализе данных 4162 пациентов было выявлено 16% снижение относительного риска развития фатального и нефатального инсульта, снижение на 43 %  фатального инсульта и на 23 % ТИА. Таким образом, основной вывод исследования SPARCL заключался в том, что длительный прием аторвастатина в дозе 80 мг в сутки снижает риск инсульта, сердечно-сосудистых событий и потребность в реваскуляризации.

Одним из наиболее крупных исследований, в которых изучали целесообразность сочетания эзетимиба со статинами, было EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness Trial; Pearsonи соавторы, 2005). В нем приняли участие 3030 пациентов, которые к моменту начала исследования получали статины в течение не менее 5 недель. 77 % пациентов в анамнезе имели ИБС или ее эквивалент, а 17 % — два и более фактора риска ИБС. Большая доля пациентов получала аторвастатин. Пациенты были распределены на 2 группы: пациенты 1-й группы (2020 человек) получали комбинированную терапию статином в дозе, принимаемой ранее, и эзетимибом в дозе 10 мг; 2-я группа (1010 человек) получала статин и плацебо. Длительность последующей терапии составила 6 недель. Отмечали степень снижения концентрации ХС ЛПНП и количество пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛПНП, рекомендованного NCEP ATP 3. Среднее снижение уровня ХС ЛПНП составило 23 % в группе эзетимиба по сравнению с группой плацебо. Таким образом, добавление 10 мг эзетимиба к проводимой терапии статином приводило к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП в среднем на 23 %.

В ряде других работ также сообщается о большей эффективности комбинированной терапии аторвастатином и эзетимибом у пациентов с гиперхолестеринемией и высоким риском осложнений атеросклероза. Первым крупным исследованием с применением вышеупомянутой комбинации была работа Ballantyneи соавторов (2003). Было включено 628 пациентов с первичной гиперхолестеринемией, которые получали аторвастатин (от 10 до 80 мг), эзетимиб (10 мг), их комбинацию или плацебо. После 12 недель терапии в группе комбинированного лечения отмечалось наибольшее снижение уровня ХС ЛПНП и триглицеридов, при этом лечение хорошо переносилось — профиль безопас-ности комбинации соответствовал таковому для аторвастатина и плацебо. На основании этих данных авторы заключили, что комбинация эзетимиба с аторвастатином хорошо переносится и является высокоэффективным вариантом лечения для пациентов с гиперхолестеринемией.

Подобные результаты получили Steinи соавторы (Ezetimibe Study Group, 2004), которые сравнивали монотерапию аторвастатином и его комбинацией с эзетимибом у 621 пациента с семейной гиперхолестеринемией. Они также сообщали о значительно большей доле пациентов, достигших целевого уровня на фоне комбинированной терапии, и о аналогичном профиле безопасности для обоих вариантов лечения. Годом позже Cruz-Fernбndezи соавторы сообщали о высокой эффективности и безопасности комбинации «аторвастатин + эзетимиб» у 450 пациентов с гиперхолестеринемией и ИБС, которые не смогли достичь терапевтических целей на фоне монотерапии аторвастатином.

Заслуживают внимания результаты метаанализа, проведенного Mikhailidis и соавторами (2011) (13 исследований, в которых принимали участие 5080 пациентов). Проанализировав данные, авторы пришли к выводу, что комбинированная терапия с эзетимибом значительно более эффективна в отношении снижения уровня ЛПНП по сравнению с удвоением дозы статина и позволяет большей доле пациентов достичь целевого показателя ЛПНП.

Таким образом, комбинация аторвастатина с эзетимибом является высокоэффективным вариантом терапии для пациентов с высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском. Лечение переносится так же хорошо, как и монотерапия статином, и в значительно большем числе случаев позволяет добиться терапевтических целей.

Подготовил Константин Кремец