Журнал «Здоровье ребенка» 5 (40) 2012

Муковисцидоз (МВ) является наиболее распространенным аутосомно­рецессивным летальным наследственным заболеванием, которое встречается (по данным ВОЗ, 2004) в настоящее время на всех континентах и представляет важную медико­социальную проблему во многих странах, в том числе и в Украине. Это связано прежде всего с ранней инвалидизацией, необходимостью постоянного лечения и активного диспансерного наблюдения, а также с проблемой ранней диагностики. В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных с этой патологией. Частота МВ колеблется среди представителей белой расы от 1 : 600 до 1 : 12 000 новорожденных [1, 3].

На сегодняшний день больному с МВ в Великобритании, Канаде и США гарантируется 40 лет жизни. В целом по России средняя продолжительность жизни больного МВ равняется 16 годам, в Москве и Санкт­Петербурге — 23,6 года, с тенденцией к увеличению числа взрослых больных [8, 9].

Причиной МВ являются мутации одного гена 7­й хромосомы, который обозначается как трансмембранный регулятор проводимости (CFTP — cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Ген CFTP контролирует секреторные процессы с помощью механизмов, которые пока изучены недостаточно. Такие мутации гена — муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (МВТР) — приводят к дисфункции протеина апикальной мембраны, который регулирует транспорт ионов хлора и натрия в секреторных эпителиальных клетках, соответственно, происходит аномальное накопление ионов в апикальных мембранах указанных клеток [4]. Секреты экзокринных желез сгущаются, что приводит к развитию мультисистемного заболевания, характеризующегося прогрессирующим повреждением легких с развитием дыхательной недостаточности, нарушениями функций поджелудочной железы, поражением печени вплоть до развития цирроза и повышением содержания электролитов в потовом секрете.

Теоретически все мужчины, страдающие МВ, бесплодны вследствие атрезии или полного отсутствия семенных канатиков. Дефицит секреции хлоридов в протоке поджелудочной железы становится причиной ее обструкции и самопереваривания уже на первых этапах развития эмбриона, что ведет к развитию тяжелой недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы примерно у 85 % новорожденных с МВ. К тому же у 10–15 % новорожденных состояние осложняется обструкцией кишечника.

На сегодняшний день идентифицировано более 1200 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов МВ, большинство из которых являются редкими или даже уникальными [5, 6]. Однако наиболее распространенной является мутация с исчезновением фенилаланина в позиции 508 в аминокислотной последовательности, которая встречается примерно у 66 % всех пациентов с МВ в мире.

Изменения со стороны бронхолегочной системы обычно появляются в первые недели или месяцы жизни ребенка в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желез и гиперплазии бокаловидных клеток. В результате этих ранних изменений довольно рано проявляется обтурация периферических дыхательных путей, нарушается механизм самоочищения бронхов, что способствует развитию инфекции и воспаления.

Хроническая респираторная инфекция у больных с МВ обычно развивается очень рано и играет значимую роль в заболеваемости и смертности, являясь причиной летального исхода у более чем 90 % больных [7]. Наиболее частыми патогенами у больных МВ являются Staphуlococcus aureus, Haemophilus influenzae и P.aeruginosa. В последние годы возросла роль Burkholderia cepacia [8].

Течение инфекции, вызванной этим микроорганизмом, приводит у 1/3 больных МВ к частым обострениям бронхолегочного процесса и развитию так называемого cepacia­синдрома, характеризующегося молниеносной пневмонией и септицемией, полирезистентной к антибиотикам (прогноз при этом обычно неблагоприятный). Наличие в мокроте В.cepacia повышает риск развития суперинфекции, вызванной другой патогенной микрофлорой (E.coli, Klebsiella pneumoniae, Acinobacter anitratus и др.). Aspergillus fumigatus высевается из мокроты пациентов с МВ довольно часто и проявляется клинически в виде аллергического бронхолегочного аспергиллеза (частота его варьирует от 0,6 до 11 %) [3]. При несвоевременной диагностике и неадекватном лечении формируются проксимальные бронхоэктазы, быстро прогрессирует бронхолегочный процесс с нарастанием вентиляционных расстройств. Хроническое воспаление дыхательных путей в конечном счете ведет к повреждению легочных структур, и уже у трети больных МВ в грудном возрасте выраженное воспаление в периферических дыхательных путях вызывает утолщение стенок бронхов, гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, мобилизацию нейтрофилов и их скопление в бронхолегочной системе. Продукты распада гибнущих нейтрофилов — эластаза, протеаза, оксидаза и цитокины — могут непосредственно разрушать легочные структуры, приводя к прогрессирующему снижению легочных функций.

Изучение иммунного статуса при МВ показало, что гуморальное звено иммунитета у этих больных не страдает и, как правило, дает гипериммунный ответ. В то же время у них наблюдается снижение секреторного компонента sIGА, противовирусного иммунитета, интерферонообразования, количества макрофагов и их функции («спящие макрофаги»), фагоцитарной функции лейкоцитов [3].

Известно, что у 85–95 % больных МВ встречается экзокринная недостаточность поджелудочной железы, которая проявляется нарушением ассимиляции жира и стеатореей разной степени. Нарушение стула встречается уже с первых дней жизни у 47,3 %, а к году — у 76,6 % больных МВ. Поэтому у них широко распространен дефицит жирорастворимых витаминов, b­каротина и полиненасыщенных жирных кислот. Это приводит к изменению мембранного состава клеток иммунной системы и нарушает их активность.

Поражение гепатобилиарной системы наблюдается практически у всех больных МВ, но только у 5–10 % больных развивается билиарный цирроз печени с синдромом портальной гипертензии, требующий хирургического лечения. Желчнокаменная болезнь, по данным российских ученых, среди детей до 6 лет не встречалась ни у одного ребенка, в возрасте от 7 до 14 лет — у 2,33 %, старше 15 лет — у 4,08 %; у 7,5 % выявлен билиарный цирроз печени, развитие синдрома портальной гипертензии — у 54 % [10].

Нарушение транспорта ионов натрия, хлора и воды в тонкой кишке у новорожденных может приводить к закупорке ее дистальных отделов густым и вязким меконием — мекониальному илеусу. У детей и взрослых также может возникать острая, подострая и хроническая обструкция дистальных отделов тонкой и проксимальных отделов толстой кишки клейким секретом слизистой и каловыми массами, приводящая к развитию кишечной непроходимости. Возможны также инвагинация тонкой кишки, развитие желудочно­пищеводного рефлюкса, эзофагита различной степени тяжести, аспирация желудочного содержимого с аспирационным поражением легких.

Секрет потовых желез у пациентов с МВ характеризуется повышенными концентрациями натрия и хлора: содержание соли превышает нормальный показатель примерно в 5 раз. Такое превышение выявляется уже при рождении и сохраняется на протяжении всей жизни пациента [2, 3].

Диагноз муковисцидоза, таким образом, базируется на наличии хронического бронхолегочного процесса, кишечного синдрома, положительного потового теста, МВ у сибсов. При этом достаточно наличия любых 2 из этих 4 признаков для постановки диагноза МВ. Ранняя диагностика МВ особенно важна, так как она обеспечивает раннее начало адекватной терапии, улучшает течение и прогноз заболевания, позволяет избежать развития необратимых бронхолегочных поражений, своевременно корригировать нарушения ЖКТ, повышать нутритивный статус ребенка и способствует повышению выживаемости.

Муковисцидоз в настоящее время является моделью успешной борьбы с наследственной патологией, поскольку открыт ген заболевания, создана его генно­инженерная конструкция, в большинстве стран созданы региональные центры, где проводится ранняя адекватная терапия и реабилитация МВ, стала возможной дородовая диагностика МВ и становится реальностью генная терапия. И все же до настоящего времени сохраняются объективные сложности при ранней диагностике заболевания, которые связаны с клинической гетерогенностью проявлений основного дефекта в гене МВТР, низкой частотой распространенности большинства мутаций, разнообразием форм МВ — от тяжелых до субклинических, недостаточными знаниями врачей общей практики по вопросам диагностики муковисцидоза, а также с лабильностью потового теста [8].

При этом уровень хлоридов пота может быть низким (от 40 до 60 ммоль/л и даже менее 40 ммоль/л). Кроме того, иногда повышение уровня хлоридов пота наблюдается у больных с некоторыми другими заболеваниями (например, при СПИДе, адреногенитальном синдроме, целиакии, хроническом панкреатите, гипотиреозе и др.). Поэтому ученые ведут поиск более чувствительных диагностических тестов. Одним из последних является тест на изменение разности назальных потенциалов, который отражает основой дефект МВ и является информативным дополнительным методом его диагностики у детей старше 6 дет. Суть метода состоит в измерении разности потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, а второй — на предплечье. В норме разности потенциалов варьируют от –5 до –40 мВ; у пациентов с МВ эти пределы составляют от –40 до –90 мВ.

Ранней диагностике муковисцидоза может способствовать определение иммунореактивного трипсина в пятнах крови у всех новорожденных, с последующей ДНК­диагностикой и потовой пробой. Определение уровня эластазы­1 в кале (в норме > 500мкг/г) на сегодняшний день считается наиболее объективным методом выявления степени недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы, снижение количества эластазы­1 является показанием к назначению и подбору доз терапии ферментами поджелудочной железы.

В свою очередь, пренатальная диагностика в семьях, имеющих больного муковисцидозом ребенка, способствует первичной профилактике этой патологии и уменьшению числа больных данным заболеванием. Таким образом, приоритетное значение все­таки имеет обнаружение муковисцидоза по клиническим проявлениям заболевания. В связи с этим приводим список с характерных фенотипических проявлений муковисцидоза [5]:

1. Хронические бронхолегочные заболевания:

— хроническая колонизация или инфекция характерными для муковисцидоза патогенами: Staphylococcus aureus, нетипируемой Haemophilus influenzae, мукоидной и немукоидной формами Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia;

— хронический кашель и отхождение мокроты;

— персистирующие рентгенологические изменения в легких (бронхоэктазы, ателектазы, инфильтрация, гиперинфляция);

— обструкция дыхательных путей, проявляющаяся «свистом» и «эмфиземой»;

— полипы носа, патология гайморовых пазух, выявляемая рентгенологически или с помощью КТ;

— симптом «часовых стекол» и «барабанных палочек».

2. Заболевания желудочно­кишечного тракта и нарушения питания:

— кишечные: мекониальный илеус, синдром дистальной интестинальной обструкции, выпадение прямой кишки;

— панкреатические: недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы, рецидивирующий панкреатит;

— хроническая патология печени с клиническими или гистологическими признаками очагового билиарного цирроза или мультилобулярного цирроза;

— нарушения питания: дистрофия (белково­калорийная недостаточность), гипопротеинемия и отек, вторичные нарушения из­за дефицита жирорастворимых витаминов (A, D, E и К).

3. Синдром потери соли: острая солевая потеря с коллапсом, хроническим и метаболическим алкалозом.

4. Урогенитальная патология: у мужчин обструктивная азооспермия как следствие двустороннего отсутствия семявыносящих каналов.

Приводим случай наблюдения из клинической практики.

Девочка В. Родилась от 3­й беременности (1­я и 2­я беременности — медаборт), протекавшей на фоне хронического пиелонефрита у матери, с угрозой прерывания в 22 и 27 недель, угрозой прежде­временных родов в 36 недель. Околоплодные воды были окрашены меконием. Масса при рождении — 2580 г, рост — 46 см, окружность головы — 33 см. Оценка по шкале Апгар — 7 баллов. Диагностирована задержка внутриутробного развития, внутриутробная гипотрофия I ст. Состояние оценено как среднетяжелое, сосала вяло, срыгивала. Выписана из роддома на 7­е сутки, с массой 2600 г. Наблюдалась в группе риска по перинатальному поражению ЦНС, внутриутробному инфицированию.

Отец девочки страдает сахарным диабетом, младшая сестра — муковисцидозом.

С рождения у девочки наблюдался обильный, водянистый стул до 15–20 раз в сутки, повышенный аппетит, плохая прибавка в массе тела, соленый вкус кожи (со слов матери). На первом году жизни перенесла диспепсию, дисбактериоз кишечника, гипотрофию I–II степени, рахит, крапивницу. В последующем — ОРВИ, обструктивный бронхит с коклюшеподобным кашлем, двустороннюю внебольничную полисегментарную пневмонию, анемию II ст. тяжести. На этом фоне периодически из ануса выделялись капли жира, отмечалось выпадение прямой кишки, вздутие кишечника, кусочки непереваренной пищи в кале, урчание. Было проведено 2 курса лечения ферментами, наблюдалось некоторое улучшение после приема панкреатина. В возрасте 1 года 6 мес. находилась на излечении в Челябинской областной детской больнице (Россия) по поводу тяжелой затяжной пневмонии, где впервые заподозрен диагноз муковисцидоза, вторичная лактазная недостаточность, пищевая аллергия, вторичное иммунодефицитное состояние, последствия перинатального поражения ЦНС, гидроцефальный синдром, вульвовагинит неуточненной этиологии, вальгусная деформация голеностопных суставов. Тогда же обращено внимание на увеличение размеров живота за счет гепатоспленомегалии. В копрограмме — нейтральный жир +++, неперевариваемая клетчатка ++. В бакпосеве кала патогенная флора не найдена.

Хлориды пота: 1) 142 ммоль/л, 2) 117,5 ммоль/л, 3) 88,9 ммоль/л.

Показатели мочевины, креатинина, сахара, билирубина, калия, кальция, натрия крови, АСТ, АЛТ, диастаза мочи — в норме. На УЗИ: гепатомегалия, диффузные изменения печени, деформация желчного пузыря. Нейросонография без патологии. Получила курс ферментотерапии (панкреатин), АСС, регидрон, панцитрат, карсил, цефабол, комплексный иммунный препарат, физиолечение.

Выписана с улучшением на поддерживающей терапии в домашних условиях. В возрасте 4 лет диагноз муковисцидоза подтвержден молекулярно­генетическим обследованием — мутация гена deltaF508. В последующем заболевание протекало в виде непрерывно рецидивирующего бронхита, периодически — кашицеобразный стул с примесью жира. В 8­летнем возрасте проведена КТ легких: выявлены бронхоэктазы обоих легких, а также в мокроте хроническое носительство синегнойной палочки. Получала повторные курсы антисинегнойной терапии антибиотиками. В 9­летнем возрасте выявлено нарушение толерантности к глюкозе, преддиабет. В 10 лет в связи с ухудшением состояния и кровохарканьем госпитализирована в стационар по поводу внебольничной очаговой правосторонней пневмонии, осложнившейся легочным кровотечением на фоне муковисцидоза с панкреатической недостаточностью тяжелой степени, ДН II ст., бронхоэктазами обоих легких, гнойного эндобронхита II–III ст., хронического носительства синегнойной палочки, хронической легочно­сердечной недостаточности. Тогда же в мокроте — лейкоциты густо, все поле зрения, в бакпосеве мокроты — золотистый стафилококк 10⁶, чувствительный к цефоперазону, устойчивый к доксициклину, канамицину, азитромицину, рокситромицину. Синегнойная палочка 10⁶, устойчивая к канамицину, левомицетину, клиндомицину.

Получала интенсивную терапию: максипим, ципрофлоксацин, гепацеф, фортум, фузис, метронидазол, муколван, эуфиллин, этамзилат натрия, викасол, амбробене через небулайзер, милдронат, коргликон в/в, креон 75–95 тыс. ед. по липазе. Выписана с улучшением.

Состояние девочки вновь ухудшилось в течение последних 2 месяцев, когда появился субфебрилитет, частый навязчивый кашель, одышка. Доставлена в стационар в крайне тяжелом состоянии за счет легочно­сердечной недостаточности, интоксикации.

Объективно: заторможена. Выражены цианоз губ, акроцианоз. Пальцы в виде «барабанных палочек», ногти — в виде «часовых стекол». Навязчивый кашель с гнойной мокротой. Над легкими ослабленное дыхание, обилие рассеянных влажных, в том числе крепитирующих хрипов. Тоны сердца приглушены, тахикардия. Выражены асцит, увеличение печени и селезенки. В анализе крови лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом влево, повышенная СОЭ. Получала интенсивное лечение: оксигенотерапию, антибиотики, кардиотонические и кардиотрофические лекарственные средства, заместительную ферментотерапию. Однако состояние оставалось крайне тяжелым, наросли признаки сердечно­легочной недостаточности. Произведена интубация трахеи. При санации бронхиального дерева получена гнойная мокрота.

Несмотря на проводимую интенсивную терапию, наступила остановка дыхания, асистолия. Реанимационные мероприятия эффекта не имели, и наступила смерть при явлениях легочной и сердечной недостаточности.

Патологоанатомический диагноз

Основной: муковисцидоз с панкреатической недостаточностью.

Осложнение: гнойный панбронхит с цилиндрическими бронхоэктазами. Двусторонняя крупноочаговая гнойная пневмония с очагами карнификации. Двусторонний очаговый гнойный плеврит. «Легочное сердце» (толщина стенок левого желудочка — 7 мм, масса сердца — 200 г). Общее венозное полнокровие: двусторонний гидроторакс (по 50 мл), асцит (200 мл), гепатоспленомегалия, отек кистей и стоп. Дистрофические изменения печени, почек и миокарда. Отек легких. Отек оболочек и вещества головного мозга.

Настоящее наблюдение демонстрирует, что подозрение на муковисцидоз у врачей возникло только после 2 лет жизни ребенка. В 4 года диагноз подтвержден молекулярно­генетическим исследованием, хотя клиническая манифестация имела место уже в первые месяцы жизни ребенка в виде полифекалии, частого (до 20 раз в сутки) жидкого стула с каплями жира, выпадения прямой кишки, соленого вкуса кожи, нарушения питания (гипотрофии II ст.), задержки физического развития.

В последующем к постоянной стеаторее присоединился обструктивный бронхит с характерным коклюшеподобным кашлем. После года ребенок перенес затяжную пневмонию, после которой сохранялся хронический кашель с мокротой, что могло рассматриваться как признак возможного муковисцидоза.

Таким образом, в данном случае можно констатировать позднюю диагностику муковисцидоза и, соответственно, поздно начатое адекватное лечение, что привело к прогрессированию заболевания и раннему летальному исходу в 11­летнем возрасте. Поздняя диагностика муковисцидоза во многом связана с отсутствием необходимой подготовки врачей общей практики, участковых педиатров, семейных врачей, сотрудников стационаров, включая неонатологов и детских хирургов. Это диктует необходимость освещения проблемы муковисцидоза в программах обучения студентов медвузов, на курсах последипломного образования педиатров и других сталкивающихся с этой проблемой специалистов.