Международный эндокринологический журнал 3 (43) 2012

18–19 апреля в Киеве прошел ІІ конгресс Ассоциации эндокринологов Украины. В рамках конгресса состоялся сателлитный симпозиум фармацевтической компании «Санофи» «Новое в диабетологии: возможные изменения в реальной клинической практике в ближайшие годы».

С докладом «Глимепирид в повседневной клинической практике. Многолетние наблюдения» выступила заместитель директора по научной работе ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Н.А. Кравчун. Как известно, глимепирид (Амарил^®) имеет два механизма действия. Основным считается усиление секреции инсулина в-клетками поджелудочной железы. Усиление захвата глюкозы клетками мышечной и жировой ткани в настоящее время рассматривается как дополнительный механизм. Именно реализация этих двух механизмов и обусловливает высокую сахароснижающую эффективность препарата.

Амарил^® характеризуется высокой скоростью связывания с рецепторами, которая в 2,5–3 раза превышает таковую у глибенкламида. Диссоциация из связи с рецепторами происходит в 8–9 раз быстрее по сравнению с глибенкламидом. Количество высвобождаемого из в-клеток поджелудочной железы инсулина на фоне лечения препаратом Амарил^® является дозозависимым. Важно и то, что Амарил^® способствует восстановлению как первой, так и второй фазы инсулиновой секреции.

Клиническую значимость имеют и экстрапанкреатические эффекты глимепирида. Известно, что фактором, ограничивающим утилизацию глюкозы, является перенос молекулы глюкозы через плазматическую мембрану посредством GLUT-4 рецепторов. Амарил^® способствует усилению GLUT-4-транспортеров от микросом низкой плотности к плазматической мембране инсулинорезистентных мышечной и жировой тканей.

Практическую значимость представляет и такой экстрапанкреатический эффект, как воздействие препарата Амарил^® на сердечно-сосудистую систему, поскольку до 80 % пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа погибают от кардиоваскулярных событий. Речь идет об антиагрегантном, антихолестеринемическом и антиишемическом эффектах глимепирида. Современные данные о влиянии препарата Амарил^® на жировую ткань свидетельствуют о том, что глимепирид способствует снижению индекса массы тела у пациентов с ожирением, а не прибавке в весе. Более того, чем изначально больше у больного масса тела, тем больше она снижается на фоне лечения глимепиридом.

Применение глимепирида при проведении ангиопластики у больных с СД 2-го типа на фоне ИБС уменьшает выраженность ишемии. Также на фоне приема препарата Амарил^® показано уменьшение депрессии сегмента ST на 30 % во время баллонной окклюзии коронарной артерии по сравнению с плацебо и глибуридом. В отличие от глибенкламида, глимепирид не влияет на уровень системного артериального давления (АД).

При СД 2-го типа назначение препарата Амарил^® положительно влияет на обменные процессы, происходящие в жировой ткани. В частности, повышается уровень адипонектина, опосредованно снижаются уровни лептина, TNF-а и свободных жирных кислот.

Сегодня во главу угла безопасности любого сахароснижающего препарата ставится риск возникновения гипогликемических состояний на фоне его приема. Для препарата Амарил^® показана меньшая частота возникновения гипогликемических состояний по сравнению с глибенкламидом уже в первый месяц лечения, а также существенно меньшая частота возникновения тяжелых гипогликемий — 0,86 против 5,6 на 1 тыс. пациентов в год. Сопоставимая частота вызванных на фоне лечения гипогликемических эпизодов показана для препарата Амарил^® и метформина.

Далее профессор представила данные собственного 10-летнего наблюдения за пациентами с СД 2-го типа, обобщенные в методических рекомендациях «Эффективность глимепирида в реальной клинической практике у пациентов с СД 2-го типа». В исследование были включены 100 пациентов, которые длительно (в течение 2 лет) и постоянно принимали глимепирид. У них проводилась оценка показателей углеводного обмена: уровня глюкозы в крови натощак, показателя постпрандиальной и среднесуточной гликемии, уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) — интегрального показателя гликемического контроля. Также оценивалось влияние препарата Амарил^® на уровень АД, триглицериды, а также микроальбуминурию — маркер, ассоциированный не только с диабетической нефропатией, но и с риском развития сердечно-сосудистых катастроф.

На фоне длительного и постоянного применения препарата Амарил^® с достижением целевых уровней у пациентов наблюдалось достоверное снижение оцениваемых показателей углеводного обмена: уровня глюкозы в крови натощак, показателя постпрандиальной и среднесуточной гликемии, показателя HbA1c, что еще раз подтверждает выраженное сахароснижающее действие препарата. На фоне приема препарата Амарил^® наблюдалось снижение выраженности микроальбуминурии практически в 2 раза.

Также проводился сравнительный анализ частоты развития гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с СД 2-го типа, получавших глимепирид, в сравнении с пациентами, получавшими другие препараты сульфонилмочевины. В группе глимепирида показана меньшая частота развития гипертрофии левого желудочка по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины.

Оценивалось и влияние глимепирида на частоту развития ретинопатии, которая в настоящее время не только ассоциируется с микрососудистыми осложнениями, но признана маркером сердечно-сосудистых нарушений. В группе глимепирида количество пациентов с развившейся на фоне терапии ретинопатией было достоверно меньшим, чем в группе, получавшей другие препараты сульфонилмочевины.

Обобщение полученных результатов собственного наблюдения позволяет сформулировать клинические показания для назначения препарата глимепирид (Амарил^®). Амарил^® является высокоэффективным гипогликемическим средством, снижающим уровень тощаковой и постпрандиальной гликемии, а также показатель HbA1c. Это препарат выбора в тех случаях, когда диетотерапия, физические нагрузки или прием только бигуанидов недостаточно эффективны. Его целесообразно использовать при неэффективности других пероральных сахароснижающих препаратов, он эффективен при приеме больными СД 2-го типа с избыточной массой тела или ожирением. Также его необходимо применять больным СД 2-го типа, которые занимаются интенсивными физическими нагрузками. Препарат целесообразно использовать пациентам, имеющим в анамнезе сосудистые катастрофы (инфаркты, инсульты), при психологической резистентности больного к инсулинотерапии. Амарил^® рекомендуется применять в комбинации с бигуанидами, ингибиторами дипептидилпептидазы-4, тиазолидиндионами (пиоглитазоном) и инсулином при недостижении целевого уровня HbA1c (≤ 7 %) на монотерапии. Амарил^® является препаратом выбора для больных СД 2-го типа, которые болеют более 5 лет.

Преимущества современной инсулинотерапии обсуждены в докладе кандидата медицинских наук, ведущего научного сотрудника отдела клинической диабетологии ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины» Л.К. Соколовой.В начале доклада Любовь Константиновна подчеркнула, что назначение инсулинотерапии больным с СД 2-го типа должно быть своевременным. Однако, несмотря на широкое распространение инсулинотерапии, качество контроля СД оставляет желать лучшего. К примеру, в Европе лишь 1/3 пациентов с СД имеют уровень HbA1c менее 6,5 %, а в Украине у 90 % пациентов уровень HbA1c превышает 7,5 %, что свидетельствует об отсутствии контроля СД.

Согласно официальным данным, в 2011 году в Украине зарегистрировано 1 млн 221 тыс. больных с СД, из них только 185 тыс. пациентов находятся на инсулинотерапии. Охват инсулинотерапией украинских пациентов, страдающих СД 2-го типа, составляет всего 6 %, в то время как в странах Западной Европы и в США этот показатель гораздо больше — от 30 до 40 % пациентов с СД 2-го типа должны находиться на инсулинотерапии во избежание развития микро- и макрососудистых осложнений.

Как показало исследование UKPDS, мы не назначаем инсулинотерапию больным с СД 2-го типа так рано, как это необходимо, и проводим не так интенсивно, как следовало бы. Пациенту необходимо назначать такую дозу инсулина, которая обеспечит адекватный уровень компенсации СД. Более того, раннее назначение инсулина физиологически оправданно, так как доказано, что это препятствует дальнейшему прогрессированию апоптоза в-клеток поджелудочной железы. Таким образом, сохраняется больший пул в-клеток, способных вырабатывать инсулин. В целом свое-временное назначение инсулина, с одной стороны, позволяет защитить поджелудочную железу от дальнейшей  агрессии, а с другой — обеспечить более адекватный уровень гликемического контроля.

По результатам исследования Kumamoto, проведение интенсивной инсулинотерапии со снижением уровня HbA1c на 2 % приводит к замедлению прогрессирования нефропатии и снижению риска микроальбуминурии практически на 100 %, снижению частоты развития клинически выраженной нефропатии — на 60 %, уменьшению показателя смертности, связанной с СД, — на 81 %. Полученные данные еще раз доказывают важность своевременного назначения препаратов инсулина больным СД 2-го типа.

Необходимость более активного назначения сахароснижающей терапии связана с тем, что показатель кардиоваскулярной смертности даже при субоптимальном уровне HbA1c 6,5–6,9 % гораздо ниже, чем даже при целевом уровне HbA1c. Поэтому необходимо стремиться к снижению показателя HbA1c до целевых величин и менее.

В Украине наблюдается инерция в назначении инсулина больным с СД 2-го типа. Зачастую перевод на инсулинотерапию осуществляется при показателях HbA1c, намного превышающих те нормы, которые прописаны в клинических протоколах, где сказано, что назначение инсулинотерапии должно проводиться при уровне HbA1c более 7,5 %, если этот уровень не достигается на пероральной сахароснижающей терапии.

В исследовании CREDIT, в котором участвовало 6 тыс. пациентов из стран Европы, Азии, США и в том числе Украины, показано, что в нашей стране пациенты с СД 2-го типа переводятся на инсулинотерапию при уровне HbA1c 10,1 %. К этому моменту у большинства пациентов (примерно у 99 %) уже развилось то или иное осложнение СД, а более половины больных в момент перевода на инсулинотерапию уже имеют в анамнезе макрососудистую патологию в виде перенесенных инфарктов миокарда или инсультов.

Как показало данное исследование, назначение инсулинотерапии в течение года позволяет снизить показатель HbA1c на 2 % (с 10,2 до 8 %), при этом эпизоды тяжелой гипогликемии наблюдаются в 2,6 % случаев.

Далее докладчик остановилась на основных требованиях к препаратам инсулина. Прежде всего они должны обеспечивать высокую эффективность, безопасность и быть удобными в применении. В существующем протоколе для инсулинотерапии пациентов, болеющих СД 2-го типа, препаратом выбора является человеческий генно-инженерный инсулин. На фармацевтическом рынке Украины представлены препараты человеческого генно-инженерного инсулина Инсуман фармацевтической компании «Санофи»: пролонгированный Инсуман^® Базал, комбинированный Инсуман Комб 25/75 (25 % простого инсулина и 75 % инсулина продленного действия) и простой инсулин — Инсуман Рапид.

При выборе инсулина необходимо учитывать факторы, влияющие на вариабельность абсорбции инсулина, поскольку именно от них зависит качество компенсации СД, — это выбор места инъекции, скорость всасывания и гомогенность кристаллической суспензии.

Хорошо известно (и врач обучает этому пациента), что перед введением инсулин должен быть ресуспензирован, то есть хорошо смешан, что обеспечивает адекватность вводимой дозы препарата. Чем больше гомогенность суспензии инсулина, тем меньше вариабельность действия препарата и ниже риск развития гипер- и гипогликемических состояний. В отличие от других инсулинов НПХ, для ресуспензирования которых, согласно инструкциям, необходимо переворачивание флакона с суспензией 10 раз, в картридже препарата Инсуман^® Базал есть три металлических шарика, которые более тяжелые и обеспечивают ресуспензирование суспензии при меньшем количестве переворачиваний. Для препарата Инсуман^® Базал возможно хорошее ресуспензирование при 3–6-кратном переворачивании картриджа.

Назначение препарата Инсуман^® Базал оправданно и с экономической точки зрения, так как препарат выпускается во флаконах по 5 мл. Это обеспечивает его экономическую эффективность, поскольку если больному назначена малая доза инсулина, то флаконы по 10 мл очень невыгодно использовать в связи с коротким сроком хранения открытого флакона.

На фоне инсулинотерапии нередко возникают гипогликемические состояния, которые в настоящее время признаны основными предикторами сердечно-сосудистой смерти, как было показано в исследовании VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial). Поэтому начиная с 2009 года во многих международных консенсусах (AACE) указывается на то, что по возможности необходимо как можно меньше использовать НПХ-инсулин в связи с его недостаточно предсказуемым эффектом.

К основным преимуществам аналогов инсулинов продленного действия следует отнести продолжительную стабильную скорость всасывания, что обеспечивает меньший риск развития гипогликемий по сравнению с НПХ-инсулинами, меньшую вариабельность уровня глюкозы, более совершенный контроль гликемии. Важно, что они обладают низкой интраиндивидуальной вариабельностью действия. По данным клинических исследований, при сопоставимой эффективности НПХ-инсулина и инсулина гларгин риск возникновения гипогликемий при достижении целевого уровня HbA1c 7 % составляет 7,3 % при назначении инсулина гларгин и 18,3 % — на фоне терапии НПХ-инсулином. Таким образом, число гипогликемий на фоне приема НПХ-инсулина в 2,5 раза превышает этот показатель при введении инсулина гларгин. Кроме того, пик действия НПХ-инсулина приходится на вечернее время, когда потребность в нем очень низкая, а риск развития сердечно-сосудистых событий крайне высок.

Пациенты с СД 2-го типа являются особой категорией пациентов, которые умирают от макрососудистых осложнений — инфаркта миокарда и инсульта, а гипогликемии способны провоцировать развитие этих макрососудистых катастроф. У пациентов с СД 2-го типа назначение инсулина гларгин снижает риск развития инфаркта миокарда на 21 % по сравнению с НПХ-инсулином.

Эти особенности привели к тому, что в Европе в 2010 году аналоги инсулина занимали около 70 % рынка инсулинов, в США — более 60 %, в России доля аналогов инсулина больше, чем в Украине, и составляет 34 %.

В настоящее время завершается исследование ORIGIN, которое длилось около 5 лет, в нем участвовали более 12 тыс. пациентов, были задействованы более 600 центров в 40 странах мира. Целью данного исследования является изучение эффективности инсулина гларгин в снижении кардиоваскулярного риска и/или смертности у лиц в группе повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний и с дисгликемией (повышенным уровнем глюкозы натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе или ранним СД 2-го типа). Также целью данного исследования является оценка возможности предотвращения на фоне назначения инсулина гларгин развития клинически выраженного СД 2-го типа у лиц с преддиабетом, оценка безопасности применения инсулина гларгин на ранних стадиях дисгликемии и побочных эффектов, которые могут возникать. Результаты исследования будут озвучены 11 июня 2012 года на конгрессе Американской диабетической ассоциации (ADА).

Таким образом, вопреки распространенному как среди пациентов, так и некоторых врачей мнению, инсулин для многих больных с СД 2-го типа не является последней надеждой, а наилучшим из имеющихся в арсенале вариантом терапии.

Новое перспективное направление в терапии СД 2-го типа представила доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом экспериментальной эндокринологии ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины» В.В. Полторак, которая выступила с докладом «GLP-1 в патогенезе и лечении сахарного диабета 2-го типа». В последние годы в понимании механизмов развития СД 2-го типа произошел ренессанс. Так, наряду с инсулинорезистентностью периферических тканей, снижением функции в-клеток поджелудочной железы, в качестве одного из ключевых патогенетических механизмов развития заболевания вновь рассматривается гиперсекреция глюкагона. У больных с СД 2-го типа гиперфункция панкреатических a-клеток, секретирующих глюкагон, вызывает первичную резистентность периферических тканей к инсулину при его сохранной секреции.

Сегодня внимание эндокринологов привлекает новый принцип лечения СД 2-го типа, основанный на использовании инкретинового эффекта. Известно, что энтеральное введение глюкозы вызывает большую секрецию инсулина, чем ее внутривенное введение. Такое потенцирование инсулиновой секреции из кишечника обозначено как INtestines SeCRETing INsulin, или инкретиновый эффект. Усиление синтеза инсулина в ответ на поступление глюкозы с пищей опосредуется через выработку таких энтеральных гормонов, как глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1). Указанные инкретины обеспечивают 50–70 % постпрандиальной секреции инсулина в-клетками поджелудочной железы.

В настоящее время наиболее изучены свойства GLP-1. Помимо влияния на секрецию инсулина, на доклиническом уровне показано, что GLP-1 повышает биосинтез инсулина, усиливает пролиферацию в-клеток и уменьшает их апоптоз. Кроме того, в клинических исследованиях показана способность GLP-1 тормозить секрецию глюкагона и тем самым повышать чувствительность периферических тканей к инсулину. GLP-1 также уменьшает скорость всасывания глюкозы из кишечника, что сопровождается более плавным повышением ее концентрации в крови.

Наличие специфических рецепторов к GLP-1 в сердце, эндотелии, поджелудочной железе, легких, ткани мозга и желудочно-кишечном тракте обеспечивает предсказуемость его клинического эффекта. Обнаружение рецепторов к GLP-1 в стволе головного мозга позволило предположить наличие у GLP-1 таких свойств, как участие в регуляции аппетита, наличие нейротрофических свойств. Кроме того, GLP-1 оказывает кардиопротекторный эффект. В целом эффекты GLP-1 устраняют нарушения, возникающие при СД 2-го типа. Так, вследствие центрального подавления аппетита и торможения опорожнения желудка GLP-1 индуцирует чувство насыщения и способствует снижению массы тела.

Существенным недостатком нативного GLP-1 является короткий период действия — всего 1–2 мин. На сегодняшний день созданы агонисты рецепторов GLP-1, в частности ликсизенатид, который сегодня входит в клиническую практику.

Эффективность и безопасность ликсизенатида оценивается в масштабной плацебо-контролируемой клинической программе GetGoal, которая включает 10 исследований с участием свыше 5 тыс. пациентов с СД 2-го типа. Исследование GetGoal проводится в различных странах Азии, Америки и Европы, что позволяет оценить эффективность и безопасность ликсизенатида в различных популяциях, а также исследовать влияние генотипа на чувствительность к этим препаратам. В данной программе ликсизенатид изучается в качестве монотерапии у больных с СД 2-го типа, не получавших до этого препарат, а также в комбинации с другими препаратами (метформином, пиоглитазоном, инсулином гларгин, сульфонилмочевиной).

На сегодняшний день часть программы GetGoal, касающаяся, в частности, влияния ликсизенатида на гликемический контроль, инсулиновую секрецию и инкретиновый ответ, уже завершена,. Показано, что однократное введение в сутки ликсизенатида обеспечивает адекватный гликемический контроль со значимым снижением показателя HbA1c и низкой частотой гипогликемий, а также выраженное снижение постпрандиальной гликемии. Наблюдавшееся на фоне терапии ликсизенатидом снижение массы тела также расценено как несомненное преимущество препарата. Показаны хорошая переносимость и профиль безопасности препарата.

На сегодняшний день проводится исследование ELIXA, в котором оцениваются кардиоваскулярные исходы у 6 тыс. больных CД 2-го типа на фоне терапии ликсизенатидом.

Особое внимание исследователей привлекла возможность назначения комбинации базального инсулина и агонистов рецепторов GLP-1, которая считается физиологически обоснованной. Как известно, базальный инсулин снижает главным образом тощаковую гликемию и обеспечивает контроль гликемии в ночное время. Агонисты рецепторов GLP-1 в основном влияют на постпрандиальную гликемию, улучшают функцию в-клеток, синтез и выделение инсулина, а также способствуют снижению повышенной массы тела на 1–3 кг.

Таким образом, комбинирование базального инсулина с ликсизенатидом имеет несомненный терапевтический потенциал в оптимизации стратегии лечения больных с СД 2-го типа.

Подготовила Галина Бут