Международный неврологический журнал 4(14) 2007

Этиология большинства нейродегенеративных расстройств не изучена, но установлено, что во многих случаях в процесс включается оксидантный стресс, который в некоторых из них способствует смерти клеток.

Частично продукция свободных радикалов является нормальной функцией клеток, но они также присутствуют в окружающей среде. Свободные радикалы — это высокореактивные молекулы, которые либо выделяют, либо извлекают электроны из молекул. Наиболее важными свободными радикалами в биологии человека являются производные кислорода, такие как супероксид и пероксид водорода [1]. Оксидантный стресс определяется как дисбаланс между оксидантами и антиоксидантами в пользу оксидантов. Антиоксиданты — это вещества, которые значительно замедляют или ингибируют окисление вещества. Как и в случае с оксидантами, антиоксиданты являются частью нормального клеточного процесса, но их воздействие также может усиливаться экзогенными факторами. Целью данного обзора является рассмотрение терапевтической стратегии, которая применялась для лечения и профилактики неврологических заболеваний, в особенности болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

Источники свободных радикалов

Свободные радикалы образуются при эндогенных реакциях и из экзогенных источников. В результате митохондриального дыхания образуется много свободных радикалов, и любой дефект в комплексе I–III может обусловить оксидантный стресс. Повреждения митохондрий и разрыв дыхательной цепи могут привести к нарушению окисления, когда увеличивается нормальная антиоксидантная защита. Аутоокисление и ферментативные реакции, выработка оксида азота (NO) и воспаления являются мощными источниками оксидантов. Экзогенные источники выработки свободных радикалов — это ксенобиотики, сигаретный дым, полютанты, УФ-освещение, ионизирующая радиация. Супероксид и пероксид водорода вырабатываются из этих источников, реагируют с переходными металлами (Fe²⁺ и Cu⁺), в результате чего образуются высокореактивные гидроксильные радикалы, которые могут вызвать изменения белков, жиров и ДНК клеток (рис. 1). Окисление (и нитрирование) многих молекул клеток создает трудности в выяснении, какие из продуктов окисления точно являются более токсичными и какие способствуют развитию заболеваний.

Источники антиоксидантов

Благодаря тому, что реактивные разновидности кислорода (ROS) являются частью нормального клеточного обмена, клетки хорошо оснащены механизмами антиоксидантной защиты. К антиоксидантным ферментам относят каталазу, глутатион пероксидазу и редуктазу, супероксиддисмутазу и церулоплазмин. Неферментные антиоксиданты, которые напрямую уничтожают свободные радикалы, — это токоферолы, убихинон, каротиноиды, флавоноиды, аскорбат, урат итиолы, в том числе глутатион. Многие из этих неферментных свободных радикалов назначались людям в большом количестве в надежде улучшить механизм клеточной защиты и процессы изменения течения заболевания.

Роль оксидантного стресса в развитии болезни Паркинсона

Долгое время существовала гипотеза, что оксидантный стресс по причине увеличения экспозиции либо увеличения восприимчивости играет значительную роль в патогенезе болезни Паркинсона (БП) [2]. Эта теория подкреплялась доказательством наличия признаков оксидантного стресса в ткани мозга больных БП при ее постмортальном анализе, а также в экспериментальных моделях воспроизведения этого заболевания. Посмертные анализы черной субстанции у больных БП выявляли повышение уровня окисленных липидов (например, малондиальдегида и 4-гидроксинонекала), белков (карбонильных белков) и ДНК. Накопление α-синуклеина в допаминергических нейронах в форме телец Леви является характерным признаком БП. Избирательное нитрирование остатка тирозина и белка α-синуклеина, которое обнаруживается в тельцах Леви в мозге пациентов с БП, играя важную роль окисления при развитии характерного патологического признака БП [3]. Другие находки в постмортальной ткани мозга подтверждают роль оксидативного стресса в патогенезе БП, включая увеличенное содержание железа, с тех пор как оно действует в качестве катализатора образования гидроксильных радикалов, и низкие уровни антиоксиданта глутатиона.

Самым крупным источником ROS является митохондрия. Митохондриальный комплекс I обнаруживается в мозге и тромбоцитах у пациентов с БП, хотя неясно, это генетический или приобретенный дефект [4]. Поддержка причинной роли дефектов митохондрий основывается на факте, что токсиновый комплекс I может вызвать избирательную смерть допаминергических клеток у человека и животных [5].

Долго постулировалось, что метаболизм допамина играет важную роль в избирательности клеточной смерти при БП. Допамин нейротоксичен в моделях БП, особенно в сочетании с α-синуклеином [6].

Допамин также является источником реактивных интермедиаторов с тех пор, как он может самоокисляться в квинон [7]. Далее допамин метаболизируется МАО-В, который производит H₂О₂, обеспечивая таким образом потенциальный источник оксидантного стресса.

Воспаление также влияет на патогенез БП, хотя возникает вопрос, играет ли оно первичную или вторичную роль в клеточной смерти. Активированная микроглия и в меньшей мере астроциты обнаруживаются в мозге при БП и являются источником ROS [8]. Интересно, что экспериментальные токсины, такие как МРТР, ассоциированы с активацией микроглии и вмешиваются в уменьшение воспалительного ответа, ослабляя токсичность токсина [9].

Терапевтическая стратегия по уменьшению оксидантного стресса при БП

Было предпринято несколько попыток замедлить прогрессирование БП путем уменьшения оксидантного стресса за счет снижения продукции ROS или увеличения атиоксидантной защиты. С тех пор как МАО-В образует H₂О₂, когда он вызывает обмен допамина, ингибиторы этого фермента применяются в надежде на то, что они замедлят дегенеративный процесс. Малоизвестное исследование DАТАТОР было первой попыткой изучить влияние селегилина, ингибитора МАО-В, на прогрессирование ранней БП.

К сожалению, результаты были противоречивыми из-за проявления симптоматических эффектов препарата, но у пациентов, принимавших препарат длительно, обнаружилось небольшое количество убедительных доказательств нейропротекции [10, 11]. Новый ингибитор МАО-В, разагилин, недавно был одобрен за пределами США. Предполагалось, что препарат обладает симптоматическими эффектами, а в оригинальном исследовании были подтверждены его нейропротекторные свойства. [12]. Интересно, что антиапоптозный метаболит разагилина, аминоиндан, который отвечает за его эффекты в прогрессировании заболевания, не обладает МАО-В-ингибирующей активностью.

Одно из наиболее многообещающих достижений в нейропротекции БП сконцентрировано на лечении дисфункции митохондриального комплекса I при БП с помощью коэнзима Q10 (СоQ10). СоQ10 — это кофактор комплекса I. Уровень СоQ10 и активность комплекса I при БП низкие. У новых пациентов с БП, которые получали 1200 мг/сут. СоQ10, прогрессирование замедлялось по сравнению с теми пациентами, которые принимали плацебо [13]. Эффекты СоQ10 на прогрессирование БП в основном обусловлены его способностью снижать ROS митохондрий. В настоящее время проводятся исследования по применению СоQ10 по 2400 мг/сут.

Усиление действия антиоксидантов при БП по имеющимся данным довольно безуспешно. Эффекты добавок витамина Е изучались двойными слепыми методами в исследовании DАТАТОР, и как выяснилось, не отличаются от плацебо [11]. Некоторые другие антиоксиданты предлагались в качестве эффективного лечения, замедляющего процесс развития БП, например это глутатион IV и витамин С, но ничего подобного не изучалось плацебо-контролируемым методом. Остается много препятствий для добавок антиоксидантов, включая достижение и поддержание терапевтических концентраций в мозге и раннее лечение, достаточное для того, чтобы процесс развития болезни приобрел значительный толчок. Дизайн исследования также остается спорным.

Уменьшение воспаления, для того чтобы уменьшить оксидантный стресс при БП, систематически не изучалось. Имеется небольшое количество эпидемиологических исследований, которые подтверждают, что противовоспалительное воздействие ассоциируется с уменьшением риска развития БП, но не сообщалось об исследованиях с произведением вмешательств.

Роль оксидантного стресса в развитии болезни Альцгеймера

Как и в случае с БП, есть много доказательств в пользу того, что оксидантный стресс играет важную роль в развитии болезни Альцгеймера (БА). Окисленные протеины, жиры и ДНК были обнаружены в мозге при БА, как и маркеры воспаления [14]. Потенциальные источники ROS менее очевидны при БА по сравнению с БП, но вовлечены и эндогенные, и экзогенные источники. Аполипопротеин Е4, возможно, один из наиболее специфичных при БП эндогенных источников окисления.

Терапевтическая стратегия по уменьшению оксидантного стресса при БА

В некоторых исследованиях на животных показано использование антиоксидантов в предотвращении и лечении БА. Антиоксиданты, полученные из пищи (но не из добавок), могут ассоциироваться с уменьшением риска развития БА [15, 16].

Куркума, индийская специя с выраженными антиоксидантными свойствами, ассоциируется с уменьшением риска развития БА, и сейчас проводятся исследования ее эффектов. Использование противовоспалительных препаратов модифицирует стратегию по БА, по результатам Роттердамского исследования, в котором выявили соотношение между применением NSAID и уменьшением риска развития БА [17]. К сожалению, исследование с применением ингибиторов ЦОГ-2, не дало успеха в оказании влияния на течение БА [18]. Также для уменьшения оксидантного стресса среди разных механизмов предлагалось применение статинов, и оно ассоциировалось с уменьшением риска развития БА [18]. Ясно обозначены дальнейшие исследования статинов для профилактики и лечения БА.

Заключение

Есть много доказательств в подтверждение того, что оксидантный стресс играет важную роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Потенциалом для антиоксидантной терапии является выдвижение на первый план исследований на животных и эпидемиологических исследований. Терапевтические исследования ограничены, но есть надежда на модификацию прогрессирования заболевания.