Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

International journal of endocrinology 4(10) 2007

Back to issue

Клинический опыт применения препарата Тиогамма в лечении диабетической нейропатии

Authors: В.Г. Науменко, Т.Л. Милютина, Т.С. Остапенко, Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, Институт эндокринологии и обмена веществ АМН Украины им. В.П. Комиссаренко

Categories: Neurology, Endocrinology

Sections: Clinical researches

print version

Поражения периферической нервной системы — одно из наиболее часто встречающихся осложнений у больных сахарным диабетом. По различным данным, распространенность диабетической нейропатии колеблется от 20 до 70 % [1–4]. Патогенез диабетической нейропатии многофакторный. Заболевание проявляется мультифокальной дегенерацией периферических соматических и автономных нервов. Структурные повреждения наблюдаются в аксоне, миелиновой оболочке, окружающей соединительной ткани и эндоневральных капиллярах. В результате этих повреждений нарушается аксоплазматический транспорт, процесс деполяризации клеточных мембран и функция нервных волокон. Среди наиболее подтвержденных теорий, объясняющих патогенез диабетической нейропатии, доминируют две — метаболическая и сосудистая [5]. Метаболическая теория, в современной ее трактовке, базируется на гипотезе глюкозотоксичности, согласно которой поражение нервной системы возникает как следствие токсического влияния высоких концентраций глюкозы на нервную ткань. Подтверждением данной гипотезы является то, что клинические и морфологические проявления диабетической нейропатии идентичны у больных 1-м и 2-м типом сахарного диабета — формами заболевания, кардинально отличающимися по своей этиологии и патогенетическим механизмам развития. Убедительные доказательства в пользу данной гипотезы получены в ходе исследований DCCT, UKPDS, Kumamoto. Результаты этих исследований показали, что при нормализации углеводного обмена уменьшается риск возникновения и прогрессирования хронических осложнений диабета, в том числе и нейропатии [6–8].

Токсическое влияние высоких концентраций глюкозы на нервную ткань может реализоваться несколькими путями. Один из них связан с активацией процесса гликозилирования белков, который заключается в присоединении молекул глюкозы к аминогруппам белков. В результате этого возникают повреждения белковых молекул, являющихся структурными компонентами клеточных и базальных мембран, белков-ферментов, рецепторных белков или белков, находящихся в системе циркуляции. Это ведет к нарушению многих жизненно важных процессов, обеспечиваемых этими белками в клетках [9].

Другой механизм, по которому реализуется токсическое действие высоких концентраций глюкозы, заключается в том, что она в присутствии металлов с переменной валентностью образует высокотоксичные молекулы: кетоальдегиды, свободнорадикальные формы кислорода, гидроксильные радикалы, также способные изменять структуру белка с формированием перекрестных сшивок между молекулами белков и утратой их функции. Взаимодействие активных форм кислорода с фосфолипидами клеточных мембран изменяет их структурно-функциональное состояние, нарушает процессы трансмембранного транспорта и другие жизнеобеспечивающие функции клетки. Взаимодействие активных форм кислорода с SH-группами белков приводит к окислению последних, что лежит в основе нарушения функции мембранных ионных насосов, внутриклеточных ферментов. Данный механизм можно рассматривать как универсальный механизм клеточного повреждения, лежащий в основе многих патологических состояний, в том числе и диабетической нейропатии. Его активации способствует снижение защитной функции естественных антиоксидантных систем организма, имеющее место у больных сахарным диабетом [11]. Важная роль в системе антиоксидантной защиты принадлежит системе глутатиона, включающей фермент глутатионпероксидазу и восстановленный глутатион. Последний используется в ходе реакций, обеспечиваемых глутатионпероксидазой, в результате чего он переходит в окисленную форму. Окисленный глутатион в последующем восстанавливается с участием фермента глутатионредуктазы и восстановленной формы НАДФ (НАДФ·Н). Установлено, что уровень НАДФ·Н у больных сахарным диабетом снижен, особенно при хронической декомпенсации заболевания. Это нарушает естественный физиологический ход реакций, в процессе которых происходит восстановление окисленного глутатиона. По этой причине снижается функциональная активность антиокислительных систем организма и увеличивается риск повреждения клеточных мембран. В результате гликирования структурных белков клеточных мембран происходит их дезинтеграция, вследствие чего мембранные фосфолипиды становятся более доступными перекисной деградации. По сути, возникает порочный круг, в котором одно нарушение влечет за собой и поддерживает другое.

Третьим фактором, под влиянием которого реализуется токсическое действие глюкозы, является активация ее обмена по альтернативным путям, в частности сорбитоловому. Включение глюкозы в мозг, периферические нервы, эндотелий сосудов, хрусталик, сетчатку глаза, клетки почечных клубочков — инсулинонезависимый процесс. В условиях гипергликемии поступление глюкозы в нервную ткань значительно возрастает. На фоне повышенной внутриклеточной концентрации глюкозы увеличивается активность альдозоредуктазы — внутриклеточного фермента, участвующего в превращении глюкозы в сорбитол. Последний в дальнейшем при участии фермента сорбитолдегидрогеназы превращается во фруктозу. Таким образом, в нервных клетках накапливается большое количество сорбитола и фруктозы, повышающих осмолярность цитоплазмы с развитием гидропического отека и последующей их деструкцией. Активация сорбитолового пути обмена глюкозы имеет и другие негативные последствия. В ходе реакций, обеспечиваемых альдозоредуктазой, потребляется большое количество восстановленной формы НАДФ, необходимого для нормального функционирования глутатионовой антиоксидантной системы. В результате этого возрастает активность процессов свободнорадикального окисления с формированием токсических продуктов, оказывающих повреждающее действие на клетки и ткани [10].

Теория сосудистых повреждений рассматривает патогенез диабетической нейропатии с позиции недостаточности vasa nervorum. Утолщение базальной мембраны, агрегация форменных элементов крови, нарушение кровотока, повреждение эндотелия, нарушение тонуса vasa nervorum — изменения, характерные для больных с диабетической нейропатией. В генезе этих изменений принимают участие все патогенетические факторы, перечисленные выше, но особая роль в повреждении сосудистой стенки принадлежит продуктам свободнорадикального окисления. Регуляция сосудистого тонуса во многом зависит от состояния эндотелиальных клеток, которые вырабатывают вазоактивные вещества, оказывающие локальное вазодилатирующее действие, такие как оксид азота, простациклин, эндотелийзависимый гиперполяризующий фактор. С другой стороны, эндотелий вырабатывает также вещества, способствующие вазоконстрикции, такие как эндотелин, супероксид-анион и др. Физиологическое равновесие между дилатирующими и констрикторными агентами — непременное условие поддержания нормального тонуса и функции сосудов. В результате активации процессов свободнорадикального окисления повреждаются структурные элементы сосудистой стенки, подавляется продукция простациклина, оксида азота и увеличивается образование тромбоксана, эндотелина; нарушается физиологическое равновесие между этими вазоактивными субстанциями, что способствует развитию факторов, лежащих в основе деструктивных изменений нервной ткани — вазоконстрикции, повышенному тромбообразованию, нарушению кровотока и тканевой гипоксии [12].

Очевидно, что при сахарном диабете создается своеобразный порочный круг, в который вовлечены многие метаболические звенья, и это создает значительные трудности при выборе тактики лечения хронических осложнений, возникающих у пациентов, страдающих данным заболеванием. Большинство схем лечения диабетической нейропатии в основном сводятся к симптоматической терапии, направленной на уменьшение болевого синдрома и улучшение психологического состояния больного.

В этой связи чрезвычайно важна роль препаратов, способных оказывать влияние на многие патогенетические звенья, задействованные в развитии как самого заболевания, так и его осложнений. Одним из таких препаратов является α-липоевая (тиоктовая) кислота. Многоцентровые рандомизированные исследования, проведенные в ряде клиник Европы, показали высокую эффективность этого препарата при лечении различных форм диабетической нейропатии. Важным достоинством α-липоевой кислоты является ее способность нормализовать многие метаболические нарушения, возникающие в организме больного сахарным диабетом.

Как показали клинические исследования (ALADIN, ALADIN II, ALADIN III, DEKAN, ORPIL), при использовании α-липоевой кислоты существенно улучшается состояние пациентов и уменьшаются клинические проявления диабетической нейропатии. Уже после 3-недельного курса лечения препаратом в дозе 600 мг/сутки у большинства пациентов значительно уменьшались боли, парестезии, чувство жжения, онемения. У 82 % больных улучшалось общее самочувствие. Положительная субъективная оценка подтверждена динамикой объективных и инструментальных показателей. Доказано, что α-липоевая кислота нормализует функцию всех отделов периферической нервной системы более чем у 76 % больных, что свидетельствует о ее высокой эффективности. Пролонгированный курс лечения препаратом в дозе 1800 мг/сутки в течение 4 месяцев оказывает положительное влияние на течение автономной диабетической нейропатии — состояние, которое в клинической практике наиболее трудно поддается коррекции [13].

Целью настоящего исследования было изучение эффективности α-липоевой кислоты в дозе 1800 мг/сутки у больных с выраженными клиническими проявлениями диабетической нейропатии.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 32 больных сахарным диабетом в возрасте 51–69 лет с клиническими проявлениями периферической диабетической нейропатии. Из общего количества обследованных сахарным диабетом 1-го типа страдали 3 пациента, у остальных 29 больных диагностирован сахарный диабет 2-го типа. У всех обследованных проводились общеклинические исследования с оценкой показателей углеводного и липидного обмена. Состояние периферической нервной системы оценивали по результатам стандартных методов обследования с определением болевой, температурной, тактильной, вибрационной, дискриминационной чувствительности. При определении тяжести диабетической нейропатии мы руководствовались 10-балльной шкалой NDS (Neuropathic Disability Score), позволяющей оценить выраженность субъективных и объективных проявлений поражений нервной системы [14]. Согласно этой шкале нейропатия легкой формы определялась при сумме баллов 3–5, средней тяжести — при сумме баллов 6–8 и тяжелая форма — при сумме баллов, равной 9–10. При подобной оценке диабетическая нейропатия средней тяжести выявлена у 13 больных, у 19 пациентов диагностирована тяжелая форма диабетической нейропатии.

Все исследования проводились до начала и после окончания курса лечения α-липоевой кислотой (препарат Тиогамма, любезно предоставленный компанией «Верваг Фарма») в дозе 1800 мг/сутки на протяжении 3 месяцев. Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

Препарат Тиогамма назначался на фоне базовой сахароснижающей и гипотензивной терапии, применявшейся у больных до начала исследования. В течение всего периода наблюдения пациентам не назначались обезболивающие средства, витаминотерапия. В результате проведенного лечения положительная динамика клинических симптомов отмечена у 29 из 32 пациентов. 3 пациента выбыли из исследования из-за возникших аллергических реакций, проявившихся у двух из них в виде диспептических расстройств. Как выяснилось из анамнеза, у одной пациентки в прошлом возникали аллергические реакции и на другие коммерческие препараты α-липоевой кислоты. Все 29 пациентов, прошедших курс лечения, отмечали существенное улучшение общего состояния: увеличилась работоспособность, уменьшились выраженность болевого синдрома и парестезии. У всех больных, закончивших курс лечения, существенно улучшились объективные показатели, характеризующие функцию периферической нервной системы: тактильная, болевая, вибрационная чувствительность. Один пациент с тяжелыми проявлениями диабетической нейропатии и нарушением функции двигательных нервов помимо улучшения чувствительности отметил также увеличение мышечной силы в мышцах нижних конечностей. Динамика клинических и лабораторных показателей приведена в табл. 2.

Как видно из результатов, приведенных в табл. 2, на фоне лечения препаратом Тиогамма отмечается положительная динамика не только неврологических показателей, но и показателей углеводного обмена, в частности постпрандиальной гликемии и суточной глюкозурии как интегральных показателей степени компенсации углеводного обмена. Следует отметить, что улучшение показателей углеводного обмена произошло без изменения характера проводимой сахароснижающей терапии. Очевидно, что положительное влияние препарата Тиогамма на углеводный обмен обусловлено тем, что α-липоевая кислота выступает в качестве коэнзима комплекса ферментов, принимающих участие в окислительном декарбоксилировании α-кетокислот. Она усиливает транспорт глюкозы и положительно влияет на энергетический обмен клетки, активируя ферменты митохондрий. Установлено, что α-липоевая кислота тормозит процессы глюконеогенеза и кетогенеза, что способствует нормализации обменных процессов и компенсации заболевания. Однократное введение препарата в дозе 1000 мг увеличивает чувствительность к инсулину на 50 %, а применение его у больных СД 2-го типа в течение 10 дней увеличивает чувствительность к инсулину на 27 %. α-липоевая кислота усиливает инсулинорецепторное взаимодействие, увеличивает активность глюкозных транспортеров и внутриклеточный транспорт глюкозы, что у части больных способствует снижению уровня глюкозы крови. Этот эффект препарата в определенной степени напоминает эффекты инсулина, что мы отметили у пациентов, принимавших препарат Тиогамма. У них отмечено достоверное снижение показателей гликемии через 2 часа после приема пищи, что сопровождалось существенным уменьшением суточной глюкозурии (табл. 2). Экспериментально установлено, что при длительном применении α-липоевой кислоты на 30 % увеличивается стимулируемый инсулином транспорт глюкозы в мышцы, на 25 % усиливается ее окисление и на 22 % увеличивается синтез гликогена. Установлено, что α-липоевая кислота подавляет процессы липолиза и при ее применении высвобождение жирных кислот из жировой ткани снижается на 50 %. Это может иметь существенное клиническое значение, поскольку снижается уровень негормональных антагонистов инсулина, каковыми являются жирные кислоты, что, в свою очередь, способствует уменьшению тканевой резистентности к инсулину.

Среди всех клинических эффектов α-липоевой кислоты наиболее значима ее роль в обеспечении функций системы антиоксидантной защиты организма. Механизм реализации антиоксидантного действия препарата двоякий. α-липоевая кислота способна непосредственно инактивировать свободные радикалы, выступая своего рода «ловушкой» для них. А кроме того, она повышает активность глутатионовой системы антирадикальной защиты, выступая в качестве донора SH-групп и замещая восстановленный глутатион в реакциях, протекающих с участием глутатионпероксидазы. Снижая активность процессов свободнорадикального окисления, Тиогамма предохраняет компоненты клеточных мембран от перекисной деградации. В первую очередь это относится к полиненасыщенным жирным кислотам (арахидоновой, линоленовой, линолевой), которые являются структурными компонентами фосфолипидов клеточных мембран. Предохраняя их от перекисной деградации, Тиогамма восстанавливает структуру нервного волокна. Стабилизируя обмен полиеновых жирных кислот, Тиогамма способствует также нормализации обмена вазоактивных простагландинов, в частности простациклина, играющего важную роль в регуляции сосудистого тонуса и процессов агрегации форменных элементов крови. В свою очередь, восстановление эндоневрального кровотока и уровня восстановленного глутатиона улучшает функционирование систем антирадикальной защиты, вследствие чего снижается подавляющее действие супероксид-аниона на активность синтазы оксида азота, что приводит к увеличению синтеза последнего, снижению сосудистого тонуса, нормализации кровотока и уменьшению гипоксии нервной ткани [15].

Из приведенного можно заключить, что Тиогамма является препаратом выбора, который способен разорвать цепь метаболических нарушений, представляющих основу патогенеза диабетической нейропатии. Многоплановость действия препарата позволяет рекомендовать его не только для лечения неврологических осложнений. Являясь универсальным стабилизатором клеточных мембран, Тиогамма может использоваться при всех патологических состояниях, в основе которых лежат мембранные повреждения, а это практически весь спектр хронических осложнений сахарного диабета.


Bibliography

1. Boulton A.J.M., Gries F.A., Iervell J.A. Guidelines for the diagnosis and outpatient management of diabetic peripheral neuropathy // Diabetic Med. — 1998. — 15. — 508-514.

2. Shaw J.E., Zimmet P.Z. The epidemiology of diabetic neuropathy // Diabetes Rev. — 1999. — 7. — 245-252.

3. Flynn M.D., O'Bryen I.A., Corral R.J.M. The prevalence of autonomic and peripheral neuropathy in insulintreated diabetic subjects // Diabetic Med. — 1995. — 12. — 310-313.

4. Балаболкин М.И. и др. Диабетическая нейропатия. — М., 2003. — 109 с.

5. Cameron N.E., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes. — 1997. — 46, Suppl. 2. — 31-37.

6. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group: The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus // N. Engl. J. Med. — 1993 Sep. — 329. — 977-986.

7. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. — 1998. — 352. — 837-853.

8. Shichiri M., Kishikawa H., Ohkubo Y., Wake N. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. — 2000 Apr. — 23, Suppl. 2. — B21-29.

9. Singh R., Bareen A., Mori T. Advanced glycation endproducts: a review // Diabetologia. — 2001 Feb. — 44(2). — l29-146.

10. Lee A.Y., Chung S.S. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract // FASEB J. — 1999. — 13. — 23-30.

11. Van Dam P.S., Van Asbesk B.S., Erceleus D.W. et al. The role of oxidative stress in neuropathy and other diabetic complications // Diabetes Metabol. Rev. — 1995. — 11. — 181-192.

12. Ward J.D. Upright posture and the microvasculature in human diabetic neuropathy. A hypothesis // Diabetes. — 1997. — 46, Suppl. 2. — 94-97.

13. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Подпругина Н.Г. и др. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика и метаболическая терапия // Клиническая фармакология и терапия. — 2004. — 4. — С. 31-34.

14. Boulton A.J.M, Malik R.A. Diabetic neuropathy // Medical Clinics of North America. — 1998. — 82. — 909-929.

15. Ziegler D., Schatz H., Conrad F. et al. Effects of treatment with antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients // Diabetes Care. — 1997. — 20. — 369-373.


Back to issue