Журнал «Здоровье ребенка» 3 (38) 2012

Работа посвящена одной из наиболее актуальных проблем современной медицины — герпесвирусным инфекциям у детей. Особый интерес вызывает то, что для изучения выбрана герпесвирусная инфекция, вызываемая вирусом 6-го типа (ННV-6), сведения о которой, прежде всего у детей, весьма малочисленны.

При выполнении работы авторы использовали современные методы исследования, по результатам которых можно делать обоснованные выводы.

На основании этого очевидно, что статья подлежит не только опубликованию, но и обсуждению. Замечания являются точкой зрения рецензента.

1. Выбранный авторами для обследования контингент детей представляет собой больных с тяжелой неврологической и сердечно-сосудистой патологией. Как известно, к такой патологии нередко приводит внутриутробное инфицирование с последующим развитием заболеваемости не только такими герпесвирусами, как CMV, HVS, возбудитель вирусной инфекции Эпштейна — Барр, но и целым рядом других патогенов, например возбудителем сифилиса, хламидиями, ВИЧ и др. [5, 14, 15].

Однако в работе нет соответствующих контролей, позволяющих достоверно указать на ННV-6 как на единственный этиологический фактор. Использования с этой целью скрининга на наличие в крови атипичных мононуклеаров абсолютно недостаточно.

2. Выделение группы больных с острым течением ННV-6-инфекции, имеющих общеинфекционный синдром, повышение IgM (при исключении других патогенов) и обнаружение ДНК не вызывает возражений.

В то же время выделение групп больных с персистирующей формой, особенно с латентным течением ННV-6-инфекции, требует специальных доказательств.

Пора принять то обстоятельство, что человеческий организм находится не только в тесном микробном окружении, но и сами клетки (эпителиальные, крови и др.) содержат десятки вирусов (известных пока небольшое количество). Так, на одну соматическую клетку приходится до 100–1000 патогенов (бактериальных, вирусных, простейших, хламидий и т.д.). Все они находятся в своих эпитопах, то есть в таких местах локализации, где они не вызывают реакции иммунной системы. Например, нахождение E.сoli в толстом кишечнике считается нормой, а в мягкой мозговой оболочке — бедой [2, 17]. Кроме того, в результате своей жизнедеятельности микроорганизмы выделяют эндотоксины, которые всасываются в кровь, в результате чего развивается физиологическая эндотоксинемия, а при проникновении бактерий — транслокация бактерий, а также, по-видимому, и вирусов. То есть в организме постоянно имеет место попадание отдельных представителей микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности не в «свое» место, что не может оставаться незамеченным для иммунной системы [16]. Происходит ее стимуляция с образованием антител, которые можно обнаружить с помощью ПЦР.

При герпесвирусных инфекциях эта ситуация еще проще. Инфицированность герпесвирусными инфекциями в популяции составляет от 80 до 95 % [7, 13]. Их персистирование в организме без клинической манифестации является естественным процессом. Но периодическая их активация в организме не может проходить без участия иммунной системы, которая реагирует с преимущественным вовлечением в иммунологический процесс клеток иммунологической памяти (Т-лимфоцитов) с образованием IgG. Поэтому в организме всегда можно найти антитела такого класса в отношении огромного количества микроорганизмов, а в отношении персистирующих инфекций, в том числе и к возбудителю ННV-6-инфекции, — даже спустя 2–3 десятилетия после острого периода [1]. Поэтому кроме выявления специфических антител нужна клиника. Клиника неврологических и кардиологических нарушений есть, а где клиника ННV-6-инфекции или хотя бы симптоматика первого эпизода? Обнаружение антител класса IgG еще не означает, что патология вызвана именно этим возбудителем. Нужны контроли.

3. Применение специфической терапии больных острой и реактивированной формами понятно. Хотя время исчезновения IgM и герпесвирусной ДНК спустя 1–2 месяца после острого периода является обычным сроком нахождения их в крови даже без спе­цифического лечения. Поэтому непонятна низкая эффективность применения специфических препаратов (валацикловир, специфический иммуноглобулин) в отношении IgM и, наоборот, их высокая эффективность в отношении уровня IgG, снижавшегося у 97 % больных к 3-му месяцу, в то время как по литературным данным он сохраняется в крови на протяжении 2–3 десятилетий [1].

4. Что касается использования интерферона в терапии этих больных, то обоснование и применение его в таком контексте спорно, поскольку исходный уровень препарата в организме больных авторами не изучался. Особенно это касается тех больных, которым в остром периоде доза интерферона удваивалась, так как известно, что высокие концентрации интерферона в организме могут извращать защитные реакции организма. Так, например, при развитии аргентинской и боливийской лихорадок интерферон образуется в количестве, которое в десятки и сотни раз превышает его уровень при других вирусных инфекциях, в результате чего защитный противовирусный белок становится эндогенным фактором патогенеза [10, 11].

5. Рискованно и использование такого лечебного приема, как стимулирование иммунной системы, особенно при заболеваниях, вызываемых герпесвирусами.

Суть проблемы заключается в следующем. Между реализацией патогенного действия микроорганизмов, вызывающих циклический инфекционный процесс (шигеллы, коринебактерии, вирус гриппа и др.), и напряженностью иммунитета имеется прямая зависимость, которая определяется Т- и В-клеточными звеньями иммунитета. Происходит это следующим образом. В ответной реакции макроорганизма на внедрение возбудителя участвует несколько видов иммунитета: врожденный (полученный в наследство), приобретенный (адаптивный) и протективный. В первые часы этой встречи сдерживание агрессии патогена осуществляется организмом только за счет имеющегося врожденного иммунитета, который начинает действовать немедленно, так как не является антигенспецифическим. Его действие осуществляется за счет активации системы комплемента, лизоцима, нейтрофилов, макрофагов, естественных киллеров — NК-клеток [20, 21].

Такой механизм защиты человека от инфекционного возбудителя неспецифичен и, как правило, однотипен в отношении всех патогенов (за исключением некоторых различий в зависимости от бактериальной или вирусной природы возбудителя) [18, 22].

В случае же несостоятельности врожденного иммунитета, когда размножение микроорганизмов продолжается (делением или репликацией), увеличивается уровень антигенов (токсинов), которые попадают в кровь, вызывая токсинемию и специфическую сенсибилизацию, что в целом характеризуется дальнейшим развитием болезни. В этом случае спустя несколько дней (обычно через 4–5 дней от начала заболевания) активируется приобретенный адаптивный иммунитет [8, 9].

Этот процесс начинается с активации антигенспецифических клеток, клональной селекции и дифференцировки нативных лимфоцитов в эффекторные Т-клетки и антителопродуцирующие плазматические клетки. В результате синтезируются IgМ и IgG, которые нейтрализуют токсины и останавливают дальнейший процесс размножения микроорганизмов. Наступает улучшение состояния больного, исчезают симптомы интоксикации. Увеличение уровня специфических антител в 4 и более раза сопровождается очищением организма от патогенных микроорганизмов, являясь основным критерием выздоровления [24].

Одновременно формируются клетки иммунологической памяти (Т- и В-лимфоциты), обусловливая формирование протективного иммунитета, сохраняющегося десятилетиями [8]. При повторном попадании патогена в организм происходит интенсивный синтез антител (преимущественно IgG), блокирование размножения микроорганизма до полной его эрадикации из организма [24].

Возбудители герпесвирусных инфекций вызывают нециклический инфекционный процесс, при котором реализация патогенного действия вирусов не зависит от состояния Т- и В-клеточного иммунитета [4, 10–12]. Происходит это так. Возбудители, вызывающие нециклический инфекционный процесс, при попадании в организм первоначально также сталкиваются с врожденным, а затем с приобретенным и протективным иммунитетом. Но врожденный иммунитет неспецифичен, а для реализации приобретенного иммунитета необходимо время (в среднем 2–4 недели). За это время герпесвирусы, обладая нейротропностью, успевают локализоваться в нервных ганглиях или в клетках крови, где они недоступны воздействию антител, кроме того, с ними происходят такие иммунохимические изменения антигенной структуры, в результате которых образовавшиеся к ним антитела становятся неэффективными [6].

Поэтому стимуляция иммунной системы при циклических инфекционных процессах, вызванных стафилококком, шигеллами, стрептококком и др., способствует ускорению клинического выздоровления, тогда как при нециклических инфекционных процессах стимуляция иммунной системы приводит к появлению неэффективных антител. То есть, стимулируя иммунную систему, мы создаем в организме ситуацию, когда ее активные компоненты не находят для себя точек приложения. Насколько безразлична для организма стимуляция иммунной системы, активные компоненты которой не находят точек приложения, неизвестно. Кроме того, необходимо учитывать, что возбудители, вызывающие нециклический инфекционный процесс, способны извращать иммунные реакции. Примером может служить ЭБВ-инфекция, при развитии которой вырабатываются специфические белки (НЛ-10-подобный белок, ВВ), подавляющие не только Т-клеточный иммунитет, но и функцию цитотоксических лимфоцитов, макрофагов, естественных киллеров, а также ингибицию апоптоза белками ВНFR-1 и LМР-1. Синтез этих белков, наряду с постоянными иммунохимическими и иммунологическими изменениями в строении ДНК герпесвирусов, создает в организме условия для замедления, а в  некотором роде и хаотичности иммунного ответа [3]. Насколько целесообразно, а точнее, опасно стимулировать хаотичный иммунный ответ, также неизвестно.

И последнее. Имеются достоверные сведения о развитии лимфомы при стимуляции иммунной системы при Эпштейна — Барр вирусной инфекции [19, 20, 23].

 Если это сопоставить с участившимися случаями лимфопролиферативных заболеваний в Украине и с трудно поддающейся объяснению приверженностью наших врачей к назначению стимулирующей и иммуномодулирующей терапии во всех случаях жизни и болезни (в отличие от западных протоколов лечения больных), это заставляет призадуматься.

6. Тем не менее проведенная терапия оказалась эффективной. Но здесь возникает вопрос: с чем она связана? Контрольной группы нет, а больные получали интенсивную патогенетическую (глюкокортикоиды (!), нестероидные противовоспалительные средства, антиоксиданты, мощная дезинтоксикация) терапию. Что касается объема и качества лечения неврологической и кардиальной патологии, то такое даже трудно себе представить: не указаны антибактериальные средства, применяемые при лечении детей «с частыми бактериальными осложнениями — ангиной, отитом, стоматитом и гайморитом…». Хотя при такой мощной терапии, возможно, они и не были нужны.

Не касаясь данной статьи, хочу озвучить одно известное многим врачам положение. У фармакологов древности, да и у современных, существовало мнение, что если лекарственное средство нетоксично, то оно не может принести пользу. И действительно, только антитела, невзирая на все препоны, которые создает организм введенным извне веществам, достигают конечной цели, о чем мы можем судить по полученному прямому клиническому эффекту.

Что касается всех других лекарственных средств, то как минимум им в организме надо пройти через агрессивные среды желудочно-кишечного тракта или сразу попасть в кровь, разойтись с альбуминами крови, иммунными клетками, пройти через клетки печени и только тогда попасть в место назначения. И при этом на всем пути выглядеть чужеродным веществом, с которым организм борется на всех этапах. Так, может быть, это напряжение, которое испытывают иммунная, нейрогуморальная и другие системы организма, и есть причина клинического улучшения, особенно если это касается патогена, пожизненно находящегося в организме?

В заключение хочу еще раз подчеркнуть, что огромная заслуга авторов статьи в том, что они затронули один из самых острых вопросов современной педиатрии и инфектологии. Ведь сегодня часто и длительно болеющих детей, больных с лимфаденопатиями, с лихорадками неясного генеза и др., имеющих нередко сопутствующую кардиологическую или неврологическую патологию, становится все больше. Однако опасность искусственного вмешательства в иммунный ответ организма заключается и в росте лимфопролиферативных заболеваний. Все эти вопросы требуют широкого профессионального обсуждения.