Міжнародний неврологічний журнал 1(5) 2006

Рассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующее заболевание нервной системы, которое сопровождается нарушением целостности миелиновых оболочек нервов и появлением в белом веществе ткани головного и спинного мозга очагов воспаления. По распространенности РС занимает четвертое место после цереброваскулярных заболеваний, эпилепсии и паркинсонизма и второе место после эпилепсии у лиц молодого возраста. РС поражает преимущественно лиц молодого трудоспособного возраста, что делает его не только медицинской, но и социально-экономической проблемой. В настоящее время неуклонно растет количество прогредиентных форм РС, которые характеризуются быстрым накоплением неврологического дефицита, прогрессированием инвалидизации больных. Лечение прогредиентных и в особенности злокачественных быстро прогрессирующих форм является сложной задачей [1, 3, 4].

Механизмы развития иммунопатологических процессов при рассеянном склерозе включают активацию анергичных, неактивных CD4+ Т-лимфоцитов вне центральной нервной системы (ЦНС), которым отводится ключевая роль в инициации иммунопатологического процесса. Предложено несколько специфических механизмов первичной аутоактивации Т-клеток: молекулярная мимикрия, двойственная экспрессия Т-клеточного рецептора, участие суперантигенов. В их основе лежит тесная гомология различных эпитопов аутоантигенов с вирусными и бактериальными антигенами [1-3]. В первичной активации определенную роль могут играть такие факторы, как избыточная экспрессия провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИНФ-γ) и белков теплового шока. Активация CD4+ Т-клеток происходит на фоне снижения супрессорной активности субпопуляции CD8+ Т-лимфоцитов, возможно, генетически обусловленной [2, 4, 5].

Циркулирующие Т-лимфоциты с так называемым аутореактивным потенциалом экспрессируют Т-рецепторы с очень низкой аффинной способностью к аутоантигенам. Для их активации необходима презентация процессированного антигена дендритными клетками. Кроме этого, дендритные клетки способны поддерживать пул активированных CD4+ Т-клеток и в отсутствие антигенов. У больных рассеянным склерозом выявлено достоверное повышение дендритных клеток в крови, особенно экспрессирующих CD1а+ молекулу, необходимую для презентации липидных антигенов. В то же время отмечается снижение числа дендритных клеток, экспрессирующих молекулу CD86+ для дифференцировки Тh2 типа CD4+ Т-клеток, ответственных за продукцию противовоспалительных цитокинов [1, 2, 7].

Следующим ключевым этапом развития иммунопатологического процесса является нарушение гематоэнцефалического барьера и проникновение CD4+ Т-клеток в ЦНС. Выход лейкоцитов сосудистого русла осуществляется посредством селектинопосредованной адгезии, интегринопосредованной адгезии, диапедеза и миграции к очагу воспаления при участии хемокинов [1, 3, 4, 6].

Первыми взаимодействуют с антигеном CD4+ Т-клетки, которые распознают антигены как пептиды, связанные с молекулами второго класса главного комплекса гистосовместимости на мембране антигенпрезентирующих клеток с формированием тримолекулярного комплекса. На начальных этапах аутоиммунных реакций антигенпрезентирующими клетками, наиболее вероятно, являются периваскулярные макрофаги и микроглия [1]. Одновременно с гиперактивацией CD4+ Т-клеток происходит и нарушение В-клеточной толерантности, сопровождающееся нарастанием титров аутоантител к различным структурам миелина и олигодендроглии.

Активированные Т-клетки, макрофаги и микроглия продуцируют провоспалительные цитокины, интерферон-γ, фактор некроза опухоли α, лимфотоксин, что приводит к развитию воспалительной реакции. Нарастание уровня воспалительных медиаторов (цитокинов, активных форм кислорода, эйкозаноидов) приводит к быстрому нарушению микросреды, к дальнейшему повреждению гематоэнцефалического барьера и вторичному проникновению воспалительных клеток в ЦНС [2]. При этом микроглии отводится ведущая роль в формировании иммунного ответа в ЦНС. Микроглиальные стимулирующие факторы и цитокины, а также собственный астроцитарный глиясозревающий фактор активируют астроциты. Астроцит приобретает свойства иммуноэффективной клетки, экспрессирующей антигены первого и второго классов главного комплекса гистосовместимости и продуцирующей провоспалительные цитокины. На поздних этапах именно астроциту отводится ключевая роль в презентации аутоантигенов на CD4+ Т-лимфоцит. Начинающийся процесс демиелинизации и гибели олигодендроцитов прогрессирует в результате дальнейшей активации клеточного и гуморального иммунитета, нарастания глиотоксических факторов, накопления свободнорадикальных соединений и медиаторов воспаления [2-4].

В последние годы наряду с классическими представлениями о патогенезе РС, при котором происходит иммунологически обусловленное повреждение миелина, разрабатываются концепции олигодендропатии и аномальной ремиелинизации, механизмы аксонального повреждения не только в активном очаге, но и во внешне неизмененном белом веществе, которые отчасти сближают РС с нейродегенеративными заболеваниями [1, 2, 4, 6].

Развитие аксональной дегенерации, обусловленной воспалительными реакциями, может быть связано с несколькими механизмами. Так, при формировании очага демиелинизации нарушение проницаемости ГЭБ приводит к воспалительному отеку, что увеличивает внутриклеточное давление и может вызвать повреждение аксонов. Возбуждающая аминокислота глутамат, продуцируемая активированными макрофагами и микроглией, воздействуя на олигодендроглиальные и АМРА-каинатные рецепторы, является причиной эксайтотоксического повреждения с последующим вовлечением аксонов [4, 6]. Активированные макрофаги и микроглия могут обусловливать аксональное повреждение также за счет выделения провоспалительных цитокинов, например фактора некроза опухоли α. Кроме этого, аксоны особенно подвержены дегенеративным изменениям при воздействии оксида азота, продуцируемого в больших концентрациях в месте развития воспалительных реакций в момент их электрической активности за счет, вероятно, комбинации повышенных метаболических потребностей, с одной стороны, и снижения метаболических возможностей за счет угнетения митохондриальных функций — с другой. Нарушение аксонально-глиальных взаимосвязей, сопровождающееся изменением распределения ионных каналов и их проницаемости с нарушением кальциевого гомеостаза в аксоне, приводит к активации кальцийзависимых протеаз, деградации цитоскелета, уменьшению аксонального транспорта и, наконец, к повреждению аксонов, что является универсальным механизмом и при других заболеваниях. Развитие неврологического дефицита при РС рассматривают с точки зрения двух патогенетических механизмов: обратимой острой воспалительной демиелинизации, доминирующей при обострении заболевания при ремиттирующем РС, и преобладающей необратимой аксональной дегенерации при прогредиентных формах РС [2, 3, 7].

Таким образом, в структуре лечения РС и особенно его прогредиентых форм немаловажная роль отводится препаратам, влияющим на иммунопатологические реакции, а также препаратам, которые обладают нейропротекторными свойствами.

Препаратом выбора для лечения прогредиентных форм рассеянного склероза является цитостатик митоксантрон. По химической структуре (наличие антрахинонового ядра) препарат имеет элементы сходства с противоопухолевыми антрациклиновыми антибиотиками (доксорубицин, рубомицин). Митоксантрон (дигидроксиантрацендион) активен при лечении и взрослого, и детского острого миелобластного лейкоза, острого резистентного лейкоза, неходжкинской лимфомы и рака молочной железы. За счет его миелосупрессорного эффекта и, в частности, действия на патогенетически значимые при рассеянном склерозе CD4+ Т-клоны лимфоцитов митоксантрон может использоваться в качестве патогенетической терапии рассеянного склероза. При применении митоксантрона нужно учитывать его побочные эффекты. Лейкопения является дозозависимым токсическим эффектом, также возможны тромбоцитопения, тошнота, рвота, выпадение волос, временные изменения ЭКГ, чаще всего в виде аритмий, за счет умеренного кардиотоксического действия, стоматит. С большой осторожностью митоксантрон применяют у пациентов с панцитопенией или тяжелыми манифестными инфекциями, при выраженной печеночной и почечной недостаточности. Применение митоксантрона противопоказано при исходном уровне лейкоцитов ниже 3,0·10⁹/л, повышенной чувствительности к препарату, в период беременности и кормления грудью. Снижение уровня лейкоцитов во время курса терапии митоксантроном до 1,5·10⁹/л является показанием к увеличению перерыва между введениями препарата до 2 месяцев.

Важным направлением в лечении рассеянного склероза является также нейропротекция. Одним из наиболее известных нейропротекторов, обладающим в том числе и нейротрофической активностью, является Церебролизин^®, представляющий собой комплекс нейропептидов и аминокислот. В основе фармакологического действия Церебролизина^® лежат многосторонние эффекты биологически активных нейропептидов, которые преодолевают гематоэнцефалический барьер и непосредственно поступают к нервным клеткам.

Церебролизин^® защищает нейроны от повреждающего действия лактат-ацидоза, предотвращает образование свободных радикалов, повышает выживаемость и предотвращает гибель нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее нейротоксическое действие глутамата и других возбуждающих аминокислот, проявляя таким образом нейропротективные свойства. Кроме того, Церебролизин^® — единственный ноотропный пептидергический препарат с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста, но проявляющейся в условиях периферического введения.

Изучение механизмов действия Церебролизина^® показало, что каждый из пептидов препарата выполняет специфические — трофическую и модуляторную — функции: одни пептиды обладают самостоятельными нейротрофическими свойствами, другие индуцируют синтез эндогенного фактора роста нервов в астроцитах. Наряду с этим пептиды Церебролизина^® активно взаимодействуют с нейротрансмиттерными системами, повышая функциональное взаимодействие нейронов и клеток глии, улучшая синаптическую передачу и пластичность ткани мозга. Нейротрофические эффекты препарата обусловливают повышенную выживаемость клеток мозга в условиях прекращения их нейротрофической поддержки со стороны клеток-мишеней. На клеточном уровне нейропротективный эффект Церебролизина^® связан с предотвращением повреждения дендритов. Помимо этого, Церебролизин^® улучшает транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер, проявляя, таким образом, мультимодальное действие, направленное на целый ряд ключевых механизмов процесса нейродегенерации.

В отделении нейроинфекций и патологии ВНС Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины Митоксантрон «Эбеве» и Церебролизин^® применяли у 36 пациентов с подтвержденным диагнозом рассеянного склероза — 16 мужчин и 20 женщин в возрасте от 16 до 53 лет (средний возраст — 34,3 года). Средняя продолжительность заболевания среди пациентов составила 9,6 года. У всех пациентов была диагностирована цереброспинальная форма, прогредиентный тип течения заболевания (29 пациентов с вторично-прогредиентным типом течения, 7 пациентов с первично-прогредиентным типом течения рассеянного склероза).

Ведущими неврологическими синдромами были пирамидный (тетрапарезы, парапарезы, монопарезы, гемипарезы) — у 23 пациентов, мозжечковый синдром — у 7, стволовые нарушения — у 6 пациентов, причем у 3 из них бульбарные нарушения, во всех случаях наблюдались сфинктерные расстройства. У всех пациентов наблюдался астенический синдром разной степени выраженности.

Средняя степень инвалидизации по шкале EDSS у пациентов с вторично-прогрессирующим типом течения заболевания составила 6,0 балла, при первично-прогредиентном типе течения — 6,4 балла.

Наблюдение за пациентами велось в течение двух лет. Частота введения Митоксантрона «Эбеве» — 1 раз в месяц внутривенно капельно в дозе 12,5 мг/м² поверхности тела. Введение осуществлялось под контролем данных клинического анализа крови пациентов (учитывался уровень лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов), независимо от стадии заболевания (стабилизация или прогрессирование). При наличии у пациента этапа прогрессирования заболевания Митоксантрон «Эбеве» применяли в комбинации с глюкокортикоидами. Вначале проводили курс пульс-терапии метилпреднизолоном (солу-медрол, метипред) — 3-5 внутривенных введений 500-1000 мг, с последующим назначением Митоксантрона «Эбеве».

Церебролизин^® назначался по 10,0-15,0 мл в/в струйно курсами по 10-14 введений с интервалами 2-3 месяца.

Эффективность терапии оценивалась по следующим параметрам:

1) темпы прогрессирования заболевания, длительность этапов стабилизации;

2) прогрессирование инвалидизации по шкале EDSS.

Состояние пациента оценивалось положительно в случае его улучшения или при стабилизации процесса.

В результате применения препаратов Митоксантрон «Эбеве» и Церебролизин^® стабилизация процесса наблюдалась у 69,3% больных, регресс неврологической симптоматики — у 26,0%, дальнейшее прогрессирование заболевания — у 3,0% больных. Регресс симптоматики наблюдался преимущественно у больных со средними баллами по шкале инвалидизации. Снижение степени инвалидизации по шкале EDSS в группе с вторично-прогрессирующим типом течения — 1,5 балла. У двух больных с первично-прогрессирующим течением заболевания наблюдалось улучшение состояния с уменьшением степени инвалидизации на 1 и 0,5 балла по шкале Курцке. У остальных пациентов при данном типе течения применение Митоксантрона «Эбеве» привело к стабилизации состояния. Регресс неврологической симптоматики наблюдался у больных с исходным уровнем инвалидизации до 6 баллов, в остальных случаях мы добивались стабилизации патологического процесса. Несмотря на продолжение ухудшения состояния части пациентов, мы отмечали у них замедление темпов прогрессирования заболевания. Регресс неврологической симптоматики заключался в уменьшении степени парезов. При применении Церебролизина^® у всех пациентов отмечалось уменьшение степени выраженности астенического синдрома, а также улучшение бульбарных функций.

В результате проведенного лечения пациентов с прогредиентными формами рассеянного склероза была показана целесообразность применения препаратов Митоксантрон «Эбеве» и Церебролизин^®. Наиболее эффективным оказалось назначение этих препаратов в группе больных с исходным уровнем инвалидизации до 6 баллов по шкале EDSS. Согласно полученным данным, терапия Митоксантроном «Эбеве» и Церебролизином^® способствует замедлению темпов прогрессирования заболевания и в большинстве случаев приводит к стабилизации патологического процесса, а в части случаев способствует регрессу неврологической симптоматики, что улучшает качество жизни больных рассеянным склерозом.