Международный неврологический журнал 5(9) 2006

Эпилепсия — заболевание, требующее длительной, многолетней (не менее 2 лет после прекращения приступов) терапии. Среди пациентов — значительное количество детей и пожилых людей, для которых особенно важно применение препаратов с небольшим количеством побочных явлений, отсутствием токсического влияния на другие органы и минимальным взаимодействием с другими препаратами. В контингенте больных также значительна доля потенциально трудоспособных молодых людей, для которых применение нетоксичного высокоэффективного препарата в течение нескольких лет с потенциальным выздоровлением предпочтительней пожизненной инвалидности при приеме антиконвульсантов первой генерации.

Цель лечения эпилепсии — предотвращение приступов с помощью противоэпилептических препаратов с обеспечением постоянной, адекватной их концентрации в крови.

В последние 20 лет вальпроевая кислота и ее натриевая соль — вальпроат натрия (Депакин) — нашли широкое применение в клинической практике и сейчас считаются одним из наиболее эффективных противосудорожных средств. Синтезированная более 100 лет назад, вальпроевая кислота использовалась в качестве органического растворителя, пока в шестидесятые годы не были открыты ее противосудорожные свойства. Испытания на животных и позднее клинические испытания продемонстрировали, что вальпроевая кислота имеет минимальную кардиоваскулярную и транквилизирующую активность и достаточно хороший терапевтический индекс — летальная доза в четыре—восемь раз выше, чем противосудорожная.

За 35 лет своего клинического применения вальпроат (Депакин) стал одним из наиболее широко назначаемых в мире противоэпилептических препаратов (ПЭП). В реализацию его фармакологических влияний вовлечены различные механизмы, включая усиление нейрональной передачи, опосредованной γ-аминомасляной кислотой (ГАМКергическая передача), уменьшение высвобождения и/или влияния возбуждающих аминокислот, блокаду вольтажзависимых натриевых каналов и изменение допаминергической и серотонинергической передачи нервных импульсов.

Вальпроат доступен для парентерального и перорального применения в различных дозировках. Все имеющиеся на сегодняшний день формы для перорального применения обладают практически полной биодоступностью, различаясь при этом параметрами растворимости и скоростью всасывания. Так, в частности, длительно высвобождающиеся формы (Депакин хроно) позволяют значительно уменьшить колебания концентрации препарата в плазме в течение междозового интервала, что делает возможным их прием один-два раза в сутки.

Обладая широким спектром противоэпилептической активности, вальпроат (Депакин) является эффективным средством при всех типах приступов — при фокальных (с развитием или без вторичной генерализации) и/или первично-генерализованных тонико-клонических приступах. Эффективность вальпроата сравнима с таковой у фенитоина, карбамазепина и фенобарбитала, хотя в подавляющем большинстве сравнительных исследований переносимость фенобарбитала оказалась хуже, чем у других препаратов. В целом вальпроат считается препаратом выбора практически при всех формах идиопатической и симптоматической генерализованной эпилепсии. Нередко не удается дифференцировать тип эпилептических приступов или форму эпилепсии; в этих случаях вальпроаты, безусловно, являются препаратами первого выбора, а зачастую — единственно возможными.

С учетом всех вышеупомянутых преимуществ препаратов вальпроевой кислоты она применяется у значительного процента больных эпилепсией. До 40 % больных эпилепсией в Европе и около 65 % больных в США получают препараты вальпроевой кислоты, при этом удельный вес вальпроатов за последние 20 лет в Европе увеличивается, несмотря на расширение арсенала антиконвульсантов. Депакин является оригинальным препаратом вальпроевой кислоты и наиболее широко используется из-за хорошей переносимости и меньшего количества побочных эффектов. В странах СНГ до 70 % получаемых больными вальпроатов приходится на долю Депакина, 76–78 % больных, принимающих Депакин, принимают Депакин хроно.

В связи с широким использованием вальпроевой кислоты для лечения эпилепсии продолжаются многоцентровые исследования ее эффективности и безопасности, несмотря на большой опыт ее применения.

Исследование VIPe-like, результаты которого будут представлены ниже, было проведено в Украине в 2006 году. По дизайну исследование являлось проспективным, открытым, несравнительным, многоцентровым.

В исследовании принимали участие больные старше 14 лет с вновь выявленной или недавно диагностированной парциальной эпилепсией с вторичной генерализацей приступов или без нее. Выбранные пациенты нуждались в назначении антиэпилептических препаратов первой линии выбора в виде монотерапии. Больным назначался Депакин хроно в адекватных дозах. Количество приступов у больных до начала терапии значительно варьировало.

Критерии исключения: пациенты с острым или хроническим гепатитом, тяжелым гепатитом, особенно лекарственным, в личном или семейном анамнезе, гиперчувствительностью к вальпроатам; гепатопорфирией; неэпилептическими приступами в анамнезе; активной инфекцией ЦНС, демиелинизирующим заболеванием, любым заболеванием ЦНС, которое, по мнению исследователя, может прогрессировать в ходе исследования (пациенты с небольшими опухолями мозга на ранних стадиях могут быть включены); алкоголизм или наркомания в анамнезе; беременные либо пациентки, планирующие беременность в период исследования; кормящие матери; пациенты, которые принимали другой исследуемый препарат как минимум за 30 дней до первого визита.

Целью исследования было собрать дополнительные данные по безопасности и эффективности вальпроатов пролонгированного действия как препарата монотерапии первого ряда у пациентов с парциальной эпилепсией.

Больным назначался вальпроат пролонгированного действия (Депакин хроно). Доза препарата определялась исследователем, но не превышала дозы, рекомендуемой инструкцией препарата.

Было исследовано 95 больных в возрасте от 14 до 85 лет. Средний возраст составил 35,3 года. Мужчин — 57, женщин — 38. Сопутствующая актуальная патология наблюдалась у 27 больных, несмотря на ее наличие, эти больные продолжали соответствовать критериям включения / исключения.

Этиология эпилепсии у больных определялась на основании сбора анамнеза, неврологического статуса, данных ЭЭГ и нейровизуализационного обследования. Идиопатическая эпилепсия наблюдалась у 23 больных, криптогенная — у 19, симптоматическая — у 46, у 5 больных исследователи не смогли определить этиологию эпилепсии. У всех пациентов наблюдались парциальные приступы. Больные с генерализованными приступами в исследование не включались. Простые парциальные приступы наблюдались у 52 больных, комплексные парциальные приступы — у 46, вторично-генерализованные — у 59. Комбинация простых парциальных приступов с вторично-генерализованными была у 44 больных, комплексных парциальных приступов с вторично-генерализованными — у 40 больных. У 11 пациентов в клинической картине наблюдалась комбинация простых и комплексных парциальных приступов с вторично-генерализованными.

Больные наблюдались в течение 6 месяцев. За это время проводилось 4 встречи с ними. Оценивались безопасность и эффективность препарата Депакин хроно. Для оценки эффективности главным критерием была частота ремиссии. Вторичными критериями эффективности были комплайентность, 16-балльная шкала общей клинической оценки и определение наиболее эффективной дозы.

Принимаемые дозы Депакина указаны в табл. 1. Как видно из представленной таблицы, минимальная доза Депакина составляет 500 мг в сутки, при этом необходимо отметить, что для достижения эффективности на протяжении всего исследования доза вальпроевой кислоты к 3-му визиту (через 6 месяцев после включения в исследование) была увеличена. Средняя доза вальпроевой кислоты возросла от 975 мг в сутки до 1125 мг в сутки.

Эффективность Депакина оценивалась при каждом визите (рис. 1). На момент 1-й встречи (8 недель после начала исследования) у 71 больного приступы продолжались, у 22 — приступов не отмечалось. Принимаемая средняя доза Депакина у больных с приступами была 971,1 мг/сутки, у больных без приступов — 981,8 мг/сутки.

На момент 2-й встречи исследователей с пациентами эффективность Депакина была значительно выше. К 3-му месяцу приема Депакина приступов не отмечалось у 49 больных, а у 43 пациентов приступы продолжались. При этом принимаемая доза препарата была несколько выше: 1110,2 мг/сутки и 1073,2 мг/сутки соответственно.

К 6-му месяцу эффективность исследуемого препарата была еще более выраженной. С момента предыдущего визита отсутствие приступов наблюдалось у 57 больных и только у 35 больных приступы продолжались. Принимаемая средняя доза Депакина достоверно не изменилась. Больные с продолжающимися приступами принимали в среднем 1184,2 мг/сутки, больные, у которых приступы прекратились, — 1071,9 мг/сутки.

При оценке эффективности Депакина при различных типах приступов наблюдалось ее увеличение при длительном приеме. На момент 1-й встречи пациентов и исследователей Депакин показывал наибольшую эффективность при вторично-генерализованных приступах. Эффективность при простых и комплексных приступах была относительно невысокой. Ко второму визиту наблюдалось достоверное и значительное увеличение эффективности Депакина при простых и комплексных парциальных приступах (рис. 1).

Эффективность Депакина при вторично-генерализованных приступах также достоверно увеличивалось. К третьему визиту (6 месяцев после начала лечения) сохранялась эффективность Депакина при вторично-генерализованных приступах на том же уровне, но при этом отмечалось возрастание эффективности вальпроевой кислоты при простых и комплексных приступах.

При исследовании безопасности Депакина не выявлено серьезных побочных эффектов. Те или иные побочные эффекты наблюдались у 20 больных (21,5 %). Из них у 7 больных эти побочные эффекты были связаны с приемом Депакина (7,5 %). Лишь у 4 больных побочные эффекты, связанные с приемом Депакина (4,3 %), повлияли на возможность дальнейшего приема препарата. При оценке эффективности Депакина по шкале общей клинической оценки, которая представлена в табл. 2, были выявлены следующие данные: 1 балл — 60 больных; 2 балла — 3 больных; 5 баллов — 20 больных; 6 баллов — 3 больных; 9 баллов — 4 больных.

Среднее значение терапевтического эффекта по шкале общей клинической оценки составило 2,44, что свидетельствует о крайне высокой терапевтической эффективности Депакина в качестве монотерапии у больных с вновь выявленной эпилепсией.

Исследование комплайентности показало, что к моменту 1-й встречи пациентов с исследователями (две недели после начала лечения) назначенный режим приема препарата соблюдали 93 больных (97,9 %), ко второму визиту — 92 больных (96,8 %) и к третьему визиту — 89 больных (93,7 %).

При этом необходимо отметить, что к третьему визиту прием Депакина продолжали 92 больных, из которых 3 больных не принимали назначенную дозу. Столь высокая комплайентность объясняется, по-видимому, с одной стороны, хорошей переносимостью препарата, а с другой — тем фактом, что исследования проводились в ведущих эпилептологических центрах Украины.

Как видно из представленного исследования (рис. 2), эффективность Депакина возможно оценивать только через 3 месяца приема среднетерапевтической дозы. При этом необходимо учитывать, что в дальнейшем она продолжает возрастать.

Выводы

1. Применение Депакина имеет высокий спектр безопасности.

2. Депакин эффективен при парциальных приступах у больных с эпилепсией de novo.

3. Эффективность Депакина целесообразно оценивать не менее чем через 3 месяца после начала терапии.

4. Эффективность Депакина увеличивается при его длительном приеме.

5. Наиболее эффективен Депакин при вторично-генерализованных приступах.

6. Депакин эффективен только в адекватных терапевтических дозировках.