Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 2(2) 2005

Вернуться к номеру

Проблемы и перспективы применения фармпрепаратов левотироксина и пути оптимизации их применения

Авторы: С.Ф. Зинчук Центральная научно-исследовательская лаборатория; П.В. Кузнецов Кафедра фармацевтической химии Кемеровской государственной медицинской академии

Рубрики: Эндокринология

Версия для печати

Различные лекарственные формы левотироксина являются одним из самых назначаемых гормональных препаратов в клинической практике. Так, препараты тироксина по частоте назначения в США занимают 13-е место.

Мировой рынок препаратов тиреоидных гормонов по объему продаж, по данным IMS Healht, в 2002 г. составлял 915 млн евро, аналогичный рынок России в 2001 году, по данным RMBC, составлял 7,354 млн долларов. За период 1997-2002 гг. рост объема продаж препаратов левотироксина на мировом фармрынке составил 18% (при среднегодовом темпе прироста +3,6%), что свидетельствует о том, что данный рынок является стабильным и постоянно растущим.

О существенных перспективах развития данного рынка свидетельствуют результаты эпидемиологических исследований. По оценкам ВОЗ, около 600 млн человек на земном шаре страдают заболеваниями щитовидной железы и 1,5 млрд человек сталкиваются с риском развития йоддефицитных заболеваний [1, 40], что не предвещает снижения числа потребителей препаратов тиреоидных гормонов в ближайшие 10-15 лет. При формировании прогностических оценок потенциала развития рынка препаратов тиреоидных гормонов следует учитывать несколько важных факторов.

Прежде всего, результаты исследований последних лет свидетельствуют о более широком распространении синдрома гипотиреоза при тиреоидной патологии в различных когортах населения, чем считалось ранее. Так, в частности, результаты исследований показали более высокую частоту латентного и манифестного гипотиреоза в различных возрастных группах населения в США от 3 до 21% [16, 27], чем предполагалось ранее. В Шотландии частота манифестного гипотиреоза обнаружена у 0,2-2%, а субклинического — у 2-10% в популяции [28]. В Викгемском исследовании [38], где были обследованы жители Англии (случайная выборка), выявлено, что частота новых случаев спонтанного гипотиреоза составляет у женщин 3,5 случая на 1 000 человек в год.

Рост регистрации числа заболеваний щитовидной железы в последние годы во многом обусловлен и улучшением выявляемости данного класса патологии, что является результатом бурного развития диагностических технологий, особенно за счет внедрения в практику здравоохранения иммунохимических методов определения концентрации тиреотропина и методов ультразвуковой визуализации щитовидной железы.

Работы в области оценки рисков развития тиреоидной патологии, в том числе протекающей с синдромом гипотиреоза, позволили выделить группы высокого риска, что правомерно поставило вопрос о проведении в этих группах населения скрининговых обследований [12]. Учитывая высокую медицинскую и социальную значимость данной патологии и интерес к ней, понятно, что проведение скрининговых обследований, несомненно, повлияет на уровень выявления тиреоидной патологии.

Глубокую озабоченность медицинской общественности вызывает ситуация с тиреоидной патологией и в странах СНГ. Прежде всего беспокоит колоссальный рост заболеваемости различными формами нетоксического зоба. Так, в некоторых регионах заболеваемость достигает 30-70% в популяции [2, 3, 8]. Столь высокий уровень заболеваемости обусловлен двумя ведущими факторами, во-первых, социальными катаклизмами, приведшими к ухудшению питания значительных слоев населения, изменению структуры питания за счет сокращения потребления йоднесущих продуктов; во-вторых, разрушением государственной системы профилактики зоба и йоддефицитных состояний [13].

Ситуация значительно усугубляется в ряде регионов России, Украины и Беларуси сочетанием воздействия вышеназванных факторов и радиации, что приводит к формированию более тяжелых вариантов заболеваний.

Прогнозы развития ситуации с тиреоидной патологией в странах СНГ сводятся в основном к тому, что будет нарастать частота гипотиреозов. При существующей тяжести эндемического процесса пока еще сохраняется низкая напряженность эндемии, и в структуре заболеваемости превалируют ранние, начальные формы зоба. Предыдущий опыт свидетельствует, что имеется четкая тенденция — при нарастании стажа заболевания увеличивается частота таких исходов заболевания, как манифестный гипотиреоз.

Кроме того, в зонах зобных эндемий обычно параллельно возрастает число оперативных вмешательств на железе по поводу узловых форм зоба, раков щитовидной железы и др. Как показывает опыт [1], гипотиреоз является наиболее частым исходом оперативного лечения.

Все больше накапливается фактов о роли гипотиреоза как независимого фактора риска развития сердечно-сосудистой патологии. Показаны эффекты развития при гипотиреозе — гиперхолистеринемии, триглицеридемии, гипергомоцистеинемии [5, 22, 30], которые обычно редуцируются при восстановлении гормонального баланса. Эти полученные данные обосновывают более широкое использование препаратов левотироксина при сердечно-сосудистой патологии, но предъявляют новые требования к препаратам данной группы.

Все вышеперечисленные доводы свидетельствуют, по нашему мнению, о перспективе более широкого применения препаратов левотироксина в медицине, что должно привести к росту их продаж. С другой стороны, более высокая частота применения данных фармпрепаратов увеличивает частоту их использования в нестандартных условиях. Несомненно, возрастет число случаев применения при сочетании нескольких заболеваний, увеличится частота комбинаций назначения с другими препаратами, что предъявляет новые требования к безопасности, прогнозируемости воспроизводимых эффектов и стандартизации самих препаратов.

Несмотря на богатую историю использования препаратов левотироксина [35] для лечения заболеваний щитовидной железы, многие аспекты их фармакодинамики, фармакокинетики и фармтехнологии остаются малоизученными или дискуссионными. Поэтому в данной публикации хотелось бы очертить круг наиболее важных проблем применения препаратов левотироксина в эндокринологии и оценить возможности современной фармтехнологии в вопросах оптимизации качества данных лекарственных средств.

На мировом фармацевтическом рынке фирмами-производителями предлагается более 70 торговых наименований препаратов левотироксина как широко известных брендов, так и генериков, что ставит перед врачами и организаторами здравоохранения нелегкую проблему выбора оптимальных для работы препаратов. На российском фармацевтическом рынке на данный момент зарегистрировано 7 торговых наименований препаратов левотироксина.

Наиболее известные торговые наименования препаратов левотироксина (составляющие наибольший сектор продаж мирового рынка) — Эутирокс («Мерк», Германия), Синтроид («Эббот лаб.», США), Левотроид («Роше», Швейцария), при продвижении которых на рынке реализуется политика глобализации, и каждый из этих брендов уже сейчас представлен на рынках 50-70 стран мира, что дает ряд преимуществ перед аналогами. Во-первых, в связи с тем, что больные длительно (иногда пожизненно) принимают эти препараты, при перемещении их в различные регионы не страдает качество их жизни и снимаются проблемы перевода на местный региональный бренд (который иногда может очень существенно отличаться по своей фармакодинамике и фармакокинетике). Во-вторых, в связи с большими объемами производства у этих марок препаратов имеется развитая структура представленных доз в диапазоне от 12,5 до 175 микрограммов (с шагом 12,5 мкг), позволяющих точно и безопасно подбирать необходимые режимы терапии. Следует отметить, что представленный на фармрынке этими производителями широкий спектр лекарственных форм левотироксина — таблетированных, инъекционных и суппозиториев, позволяет эффективно работать с детьми и тяжелыми коматозными больными.

К сожалению, до сих пор в арсенале российских эндокринологов имеются только таблетированные лекарственные формы тироксина, хотя назрела необходимость вывода на рынок и данных лекарственных форм препаратов. Но при этом следует помнить, что фармакодинамика и фармакокинетика таких лекарственных форм существенно отличается от таковых у таблетированных препаратов и поэтому потребуется значительный объем методической работы и данных литературы по этим вопросам, чтобы избежать в процессе лечения нежелательных побочных эффектов. Наряду с высоким качеством и инновационностью этих препаратов следует отметить огромную базу апробации в различных странах и на различных когортах больных, а также большое число разноплановых научных публикаций, что позволяет исследователям сравнивать результаты терапии. Значительное количество экспертиз при регистрации в различных странах мира также повышает профиль безопасности этих препаратов за счет снижения возможности различных ошибок.

Ведущая тема дебатов последних лет по использованию лекарственных препаратов с низким терапевтическим индексом (проявляющих терапевтический эффект лишь в относительно узком диапазоне доз, когда существует менее чем 2-кратное различие между средней летальной дозой и средней эффективной, к которым относятся и фармпрепараты левотироксина) — безопасность и качество генерических препаратов [14, 24]. Проблема генериков весьма актуальна и для фармрынка России, где, по данным RMBC, их сектор в группе левотироксина составлял в 2003 году 94%, что значительно больше по сравнению с таковым сектором развитых зарубежных стран.

История использования во врачебной практике оригинальных и генерических лекарственных средств отражает перманентный конфликт между реальными свойствами препаратов и экономической подоплекой проблемы.

На данный момент накопилось значительное число работ, свидетельствующих о различной терапевтической эффективности ряда коммерческих препаратов левотироксина [15, 19, 23, 25]. Этот вопрос в литературе обсуждается в двух плоскостях: качество самих препаратов и особенности фармакокинетики и фармакодинамики воспроизводимыми различными торговыми наименованиями препаратов.

Одной из проблем является точное дозирование микрограммовых количеств действующего вещества в таблетках. Так, в генериках в исследовании Staffer, Szpunar (1980) показано содержание левотироксина в таблетках лишь 57% от заявленного, а в исследовании Dong et al. (1986) содержание действующего вещества колебалось от 71 до 127% от заявленного. В более детальном исследовании Bantle J.P. (1987) методами жидкостной хроматографии высокого давления проанализировано содержание левотироксина в двух оригинальных брендах (Синтроид и Левотроид) и ряде генериков. Если в оригинальных препаратах отклонение в содержании левотироксина не превышало десятикратный уровень от заявленного, разрешенного регламентом производства, то тестирование генериков выявило неоднозначную ситуацию. Лишь два тестируемых препарата укладывались в нормативные показатели, а препарат фирмы «Cord», например, содержал лишь 34% от заявленного уровня.

Другой обсуждаемой проблемой является биоэквивалентность препаратов левотироксина. Согласно принятым в Европейском Союзе правилам, на фармацевтическом рынке могут быть размещены лекарственные средства, только надлежащим образом разработанные, исследованные и зарегистрированные. В высокоразвитых странах требования к структуре регистрационного досье установлены в Общем техническом документе (CTD — Common Technical Document). В данном документе приведены ссылки на специальные руководства, в соответствии с которыми следует проводить фармацевтические, доклинические и клинические исследования лекарственных средств. К разделу руководств по клиническим исследованиям лекарственных средств относится руководство CPMP / EWP / QWP / 1401 / 98 «Note for Guidance on the Investigation of Bioavilability and Bioeqivalence», принятое 26 июля 2001 года Европейским агентством по оценке лекарственных препаратов (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products — EMEA).

Термин «биоэквивалентность» в этих документах устанавливается следующим образом: «два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они являются фармацевтическими эквивалентами или фармацевтически альтернативными и если их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе подобны до такой степени, что эффекты этих препаратов относительно эффективности и безопасности будут по существу одинаковыми».

Исследованию на биоэквивалентность подлежат лекарственные формы системного действия с модифицированным высвобождением для орального применения (таблетки, капсулы и суспензии для орального применения). Сравнение терапевтических свойств двух или нескольких лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество, является необходимым средством оценки возможности применения инновационных препаратов и их аналогов (генериков).

Нормы по вопросам тестирования биоэквивалентности Европейского Союза соответствуют требованиям Управления по контролю за оборотом продуктов питания и лекарств США (FDA — Food and Drug Administration). FDA регламентирует: лекарственные средства с низким терапевтическим индексом в обязательном порядке должны проходить испытания на биоэквивалентность, а результаты этого тестирования должны быть отражены в так называемой Оранжевой книге (Orange book), что значительно облегчает выбор оптимальных препаратов или замену одной марки препарата на другую врачу, организатору здравоохранения, провизору.

К сожалению, в России данная проблема практически не обсуждается, хотя в последние годы на фармацевтическом рынке регистрируются новые торговые наименования препаратов левотироксина. Важным аспектом для развития фармацевтического сектора России в свете перспектив вступления страны в ВТО является гармонизация законодательной и нормативной базы с соответствующими директивами и нормами Европейского Союза и США.

Первые проведенные исследования по вопросам оценки биоэквивалентности препаратов левотироксина выявили две большие проблемы. Во-первых, показано, что значительное число генериков не являются биоэквивалентными брендам, используемым в качестве стандартов [19, 23]. Так, например, в клиническом исследовании, проведенном в США, по оценке биоэквивалентности: Levothyroxine Bioeqivalence study M02 — 417, спонсированное ACCESS medical grup (Departament of continning Medical Education по гранту Abbot Laboratories) выявлено, что только один из тестируемых генериков оказался биоэквивалентен Унитроиду (используемому в качестве стандарта), а в случае замены стандартного препарата в той же дозе на генерик у 58,2% обследованных волонтеров происходила дестабилизация тиреоидного статуса организма и требовалась коррекция дозы на новом препарате. Во-вторых, началось активное обсуждение методических проблем проведения испытаний на биоэквивалентность [29, 32, 39], что послужило поводом к выходу редакционной статьи [20] в журнале Thyroid, 2004, №4, где высказаны ряд позиций по этой проблеме.

Наибольшие дискуссии вызывает вопрос, чем обусловлены эти различия. Так, в последние годы наши знания обогатились новыми данными в области физиологии гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и механизмов молекулярного действия тиреоидных гормонов [9, 11, 18]. По современным представлениям, тироксин в организме выполняет две функции [11, 18]. Во-первых, он является буферным прегормоном [4], из которого образуется трийодтиронин, обладающий значительно большей гормональной активностью, чем тироксин для периферических органов и тканей организма; во-вторых, в основном тироксин подавляет секрецию тиреотропина в тиротропоцитах гипофиза.

Основная масса циркулирующего в крови трийодтиронина не секретируется щитовидной железой, а образуется из свободного (не связанного с транспортными белками) тироксина путем деиодирования [17, 36] в тканях различных органов — печени, почек, мышц, мозга. Выявленный пул тканевых рецепторов тиреоидных гормонов гетерогенен как по своей аффинности к гормонам, так и по распределению различных их классов в тканях. Рецепторы, аффинные к тироксину, расположены в основном в передней доле гипофиза и ядрах гипоталамуса [4]. Именно через их активизацию реализуется механизм негативной обратной связи щитовидной железы, когда повышение концентрации тироксина в крови приводит к торможению секреции тиролиберина и тиреотропина. Аффинность рецепторов к тироксину в периферических тканях в 6-10 раз ниже, чем к трийодтиронину, поэтому активизация этих рецепторов может осуществляться только в случаях очень низкого уровня трийодтиронина и/или очень высокого уровня тироксина в крови [4].

К наиболее важным достижениям в этой области, имеющим прикладное значение как для эндокринологии, так и фармакологии, относятся итоги исследований, подробно описывающих взаимодействие тироксина с транспортными белками крови [4, 6, 33]. Показано, что свои биологические эффекты тироксин реализует в организме только тогда, когда он находится в не связанной с транспортными белками форме. Этим свойством во многом определяется возможность введения необходимых терапевтических доз фармпрепарата левотироксина в организм. При различной скорости всасывания левотироксина в желудочно-кишечном тракте формирование оптимальной дозы свободного тироксина будет зависеть от возможностей печени синтезировать транспортные белки-переносчики — тироксинсвязывающий глобулин, тироксинсвязывающий преальбумин и альбумин.

В статье Hays M.Т. [26] были проанализированы профили резорбции препаратов левотироксина. Обращают на себя внимание представленные в работе данные о различиях в степени резорбции препарата с торговым наименованием Синтроид. При одних и тех же экспериментальных условиях и методических подходах к оценке степени резорбции ее уровень значительно различался в зависимости от состава вспомогательных веществ таблетки от 69 (в случае «old» Synthroid tablets) до 81% (при новом современном составе таблетки). По-видимому, композиция вспомогательных веществ таблетки в первую очередь влияет на скорость резорбции тироксина и требуются более детальные исследования в этом направлении, так как от вопроса переносимости препаратов левотироксина напрямую зависят эффективность и безопасность терапии. Особенно важен этот аспект для лечения больных раком щитовидной железы, когда врачу приходится переводить больных в маргинальное состояние, близкое к гипертиреозу, для подавления уровня тиреотропина, и больных, имеющих сопутствующую кардиопатологию.

Показано существенное влияние на резорбцию одновременного приема препарата в комбинации с другими препаратами или рядом пищевых веществ [10, 31]. Назрела необходимость создания специального каталога пищевых веществ, существенно влияющих на резорбцию левотироксина в желудочно-кишечном тракте, и лекарственных препаратов, которые могут изменять фармакодинамику принимаемых препаратов.

Особый интерес вызывают препараты, обладающие большим сродством к транспортным тироксинсвязывающим белкам и рецепторам тиреоидных гормонов, которые способны вытеснять тироксин и увеличивать фракцию свободного тироксина в крови. С одной стороны, наличие этих данных позволит детализировать инструкции к препаратам, а с другой стороны, выяснение детальных механизмов этих взаимодействий открывает перед фармакологами и фармацевтическими химиками перспективы создания новых препаратов, являющихся конкурентными ингибиторами тиреоидных гормонов либо миметиками, воспроизводящими лишь часть эффектов левотироксина в организме.


Список литературы

1. Брейдо И.С. Хирургическое лечение заболеваний щитовидной железы. — Санкт-Петербург.: Гиппократ, 1988. — 336 с.

2. Дедов И.И., Свириденко Н.Ю. Йоддефицитные заболевания в Российской федерации // Вестник РАМН. — 2001. — №6. — С. 3-12.

3. Зинчук С.Ф., Парменова Е.В. Характеристика зобной эндемии в Кузбассе// Санитария и гигиена. — 2001. — №1. — С. 57-59.

4. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике / Под редакцией Б.В. Вейнтрауба. — М.: Медицина. — 2003. — 496 с.

5. Нарушения липидного обмена при субклиническом гипотиреозе / Ю.П. Сыч, В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко и др. // Проблемы эндокринологии. — 2004. — Т. 50, №3. — С. 48-51.

6. Поленок Е.Г. Синтез и применение аффинных адсорбентов с иммобилизованными структурными аналогами гормонов для выделения белков сыворотки крови: Автореф. дис.. ..канд. мед. наук. — Томск, 2003. — 19 с.

7. Поленок Е.Г., Кузнецов П.В. Полимерные адсорбенты аффинного типа в исследовании физиологически активных веществ: о перспективах конструирования адсорбентов с йодсодержащими салицилатными и п-амино-бензоатными лигандами для аффинной хроматографии белков сыворотки крови человека // Вестник РАЕН Западно-Сибирское отделение. — 2002. — №5. — С. 98-104.

8. Свириденко Н.Ю. Йоддефицитные заболевания. Эпидемиология: методы диагностики, профилактики и лечения: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 1999. — 45 с.

9. Семененя И.Н. Функциональное значение щитовидной железы // Успехи физиологических наук. — 2004. — Т. 35, №2. — С. 41-56.

10. Смит Б.Х., Дрейфус Дж. Широкий диапазон клинического применения фенитоина. — М.: Медицина, 1993. — 271 с.

11. Теппермен Д., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. — М.: Мир, 1989. — 656 с.

12. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз: Руководство для врачей. — М.: РКИ Соверо пресс, 2002. — 216 с.

13. Щеплягина Л.А. В XXI век без йодного дефицита. Программа действий для правительственных и неправительственных организаций // Загрязнение продуктов питания, дефицит йода и здоровье населения России.М.: РАОЗ, 2000. — С. 109-135.

14. Ascione F.G., Kirking D.M., Gaither C.A., Welage L.S. Historical overview of generic medication policy // APhA, 2001, 41 (4), p. 567-577 (цитируется по Маргитич В., Бережной А., Снегирев Ф. Как относятся к генерикам в США? // «Еженедельник АПТЕКА». — 2002. — №47 (368).

15. Bantle J.P. Replacement therapy with levothyroxine: evolving concepts // Thyroid today. — 1987. — Vol. X., №4. — P. 1-7.

16. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.G. The Colorado thyroid disease prevalence study // Arch. Intern. Med. 2000. Feb. 28; 160 (4): 526-34.

17. Cavatieri R.R. Peripheral metabolism of thyroid hormones // Thyroid today. — 1980. — Vol. III, №7. — P. 1-5.

18. Chin W.W. Current concepts of thyroid hormone function: Progress notes for the clinician // Thyroid today. — 1992. — Vol. XV, №3. — P. 1-9.

19. Clinical Issuees in Bioequivalence and product Substitution. — http: www. Thyroidtoday. com /Slidekits / SlidLibrary. аsp.

20. Davies T.F. My thyroid tablets, your thyroid tablets: are they all the same ? // Thyroid, 2004, 14 (7), p. 485.

21. Delange F. SOS for f Billion / Edit. — Hetzel В ., Pandav C. /, New Delhi. — 1996. — P. 303-324.

22. Diekman M.J., van der Put N.M., Blom H.J. et al. Determinants of changes in plasma homocysteine in hyperthyroidism and hypothyroidism // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2001. — Vol. 54. — Р. 197-204.

23. Dong B.J., Young V.R., Rapaport B. The nonequivalence of levothyroxine products // Drug Intelligence Clin Pharmacy 1986; 20: 77-78.

24. Fach G.A., Morrison J., Dutra E.V. et al: Reassurance about generic drugs // N Engl J. Med 1987; 316: 1473-1475.

25. Fish L.H. Schwatz H.L. Cavanaugh J. et al: Replacement dose, metabolism bioavailabiity of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism // N Engl J. Med 1987; 316: 764-770.

26. Hays M.T. Intestinal absorption and secretion of the thyroid hormones// Thyroid today. — 1989. — Vol. XII, №4. — P. 1-9.

27. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United State populations (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-II) // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87. — P. 489-499.

28. Hunter I., Greene S.A., MacDonald T.M., Morris A.D. Prevalence and aetiology of hypothyroidism in the young // Arch. Dis. Child. — 2000. — Vol. 83, №3. — P. 207-210.

29. Joint statement on the U.S. Food and Drug Administration''s decision regarding bioequivalence of levotiroxine sodium (American Thyroid Association; Endocrine Society; American Association of Clinical Endocrinologists) // Thyroid, 2004. — Vol 14, №7. — Р . 485.

30. Kahali G. Cardiovascular and atherogenic aspects of subclinical hypothyroidism // Thyroid, 2000. — Vol. 10, №8. — P. 665-679.

31. Karlan M.M. Interactions between drugs and thyroid hormones // Thyroid today, 1981. — Vol. IV, №5. — P. 1-6.

32. Levothyroxine Bioequivalence Study MO2-417. — http: www. Thyroidtoday. с om / Slidekits / SlidLibrary. а sp.

33. Mendel C.M., Cavalieri R.R. Transport of thyroid hormone in health and disease: recent controversy surrounding the free hormone hypothesis // Thyroid today, 1988. — Vol. XI, №3. — P. 1-9.

34. My thyroid tablets, your thyroid tablets: are they all the same // Thyroid. 2004. Vol. 14. № 7. P. 485.

35. Sawin C.T. Thyroid hormone therapy: origins and early history // Thyroid today, 1990. — Vol. XIII, №1. — P. 1-11.

36. Silva Т.Е., Larsen P.R. New insights into the physiology of thyroid hormone deiodination // Thyroid today, 1983. — Vol. VI, №4. — P. 1-5.

37. Stoffer S.S, Szpunar W.E. Potency of brand name and generic levothyroxine prodycts // JAMA, 1980; 244 : 1704-1705.

38. Tunbridge W.M.G., Evered D.C., Hall R. et al. The spectrum of thyroid disease in the community: the Whickham Survey // Clin. Endocrinol, 1977. — 7. — 481-493.

39. Walter-Sack I., Clanget C., Ding R., Goeggelmann C., Hinke V., Lang M., Pfeilschifter J., Tayrouz Y., Wegsheider K. Assesment of levothyroxine sodium bioavailability: recommendations for an improved methodology based on the pooled analysis of eight identically designed trials with 396 drug exposures // Clin. Pharmacokinet, 2004, 43 (14). — P. 1037-1053.

40. WHO Indicators for Assesing Iodine Deficiency: Disorders and their Control Programmes: report of a Joint WHO / UNICEF / ICCIDD Consultation. — Geneva, 1993.


Вернуться к номеру