Международный эндокринологический журнал 2(2) 2005

Связь между недостаточным гликемическим контролем и частотой развития микро- и макрососудистых осложнений была доказана для больных как с 1-м, так и со 2-м типом сахарного диабета [1-3]; поскольку достижение адекватного контроля за уровнем гликемии (отражением которого является уровень HbA_1c < 7%) может значительно снизить риск подобных осложнений [4], то такая тактика повсеместно рекомендуется сейчас в клинической практике [5, 6]. У многих больных достичь достаточного гликемического контроля удается только с применением инсулинотерапии [1].

В настоящее время не существует общепринятого мнения относительно того, как и когда начинать инсулинотерапию у пациентов с сахарным диабетом тип 2, а известные режимы лечения в разных странах заметно отличаются. Поскольку большинство пациентов с сахарным диабетом тип 2 относится к старшей возрастной группе и время для принятия врачом решения, как правило, ограничено, применение инсулина может рассматриваться как достаточно простой метод достижения нормогликемии. Однако непосредственное сравнение основных видов лечения проводилось лишь в нескольких исследованиях. Мы же сравнивали два распространенных простых режима перехода к инсулинотерапии. Один подход состоял в отмене пероральных противодиабетических средств (ППС) и назначении двух инъекций инсулина; обычно с этой целью применяются смешанные препараты инсулина, содержащие фиксированное соотношение простого инсулина и инсулина средней продолжительности действия (НПХ), которые назначаются два раза в сутки. Европейская группа по ведению больных с сахарным диабетом [5] рекомендует у пациентов с сахарным диабетом тип 2 начинать инсулинотерапию с назначения смешанных форм инсулина два раза в сутки. В мире примерно 40% больных диабетом, получающих инсулин, лечатся именно смешанными препаратами инсулина [7]. В исследовании, проведенном в Германии, было отмечено, что смешанные инсулины действительно применяются в большинстве случаев (> 80%) у пациентов с сахарным диабетом тип 1 и тип 2 [8]. Другой подход заключался в назначении базальной дозы инсулина на фоне продолжающегося приема ППС. В настоящем исследовании сравнивалась эффективность перехода от ППС на двукратное введение смешанного инсулина 70/30 и добавление однократной базальной дозы инсулина гларгина к приему ППС. Избранный метод, как и двукратное введение смешанного инсулина, является достаточно простым: инсулин гларгин обладает 24-часовым периодом действия без выраженных пиков активности [9, 10], следовательно, может вводиться один раз в сутки, при этом глимепирид также назначается один раз в день, а прием метформина продолжается в том же режиме, что и ранее.

Дизайн исследования и методы

В 66 центрах 10 европейских стран в исследование включались пациенты с сахарным диабетом тип 2 — мужчины и женщины в возрасте от 35 до 75 лет с продолжительностью заболевания не менее 1 года, принимающие стабильные дозы препаратов сульфонилмочевины и метформина в течение минимум 1 месяца. Среди других критериев включения были ИМТ ≤ 35 кг/м², содержание HbA_1c от 7,5 до 10,5% и уровень глюкозы в крови натощак (ГКН) ≥ 120 мг/дл (≥ 6,7 ммоль/л). К критериям исключения относились дополнительный прием других пероральных сахароснижающих препаратов, применение ранее инсулина более 3 дней подряд, а также наличие в анамнезе кетоацидоза. Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Участие в исследовании каждого центра получало одобрение этического комитета учреждения. Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие.

Исследование проводилось в параллельных группах как рандомизированное, открытое, многонациональное, в ходе которого была предусмотрена 1-4-недельная скрининговая фаза и 24-недельная фаза лечения. Распределение по группам проводилось централизованно, при этом коды лечения присваивались последовательно включаемым пациентам по принципу 1:1 с помощью электронных форм центральной рандомизационной службы InForm (Phaseforward, Maidenhead, Великобритания).

В течение скрининговой фазы лечение препаратами сульфонилмочевины заменялось приемом 3-4 мг глимепирида (Амарил, Aventis Pharma). Метформин (≥ 850 мг; Метформин Basics, Basics) применялся в тех же дозах, что и до включения в исследование. Дозировка обоих препаратов оставалась неизменной в течение всего периода исследования. Во время исходного визита пациенты рандомизировались в одну из двух групп: в первой на фоне приема глимепирида и метформина вводился инсулин гларгин (Лантус, Aventis Pharma) один раз в сутки утром (группа гларгин + ППС), в другой после полной отмены глимепирида и метформина больным два раза в день (перед завтраком и ужином) вводился смешанный препарат человеческого инсулина (30% простого и 70% инсулина НПХ; инсулин актрафан НМ 30/70, Novo Nordisk) (группа инсулина 70/30). Инъекции инсулина гларгина производились с помощью шприц-ручек Optipen 1E, смешанного инсулина — с помощью NovoPen. Исходная доза для инсулина гларгина составляла 10 МЕ, для смешанного инсулина — 10 МЕ перед завтраком и 10 МЕ перед ужином. При необходимости начальная доза могла быть уменьшена по решению исследователя. Регулирование доз инсулина осуществлялось по ускоренному режиму титрации, при этом пациенты обеих групп первые 8 недель вызывались для контроля еженедельно, а далее — с двухнедельным интервалом, оценивались данные самостоятельного ежедневного определения глюкозы в капиллярной крови с помощью глюкометров (AccuChek Sensor; Roche Diagnostics). Для обеих групп целевым уровнем ГКН считался 100 мг/мл (5,6 ммоль/л), целевое содержание глюкозы перед ужином в группе инсулина 70/30 также составляло 100 мг/дл (5,6 ммоль/л); увеличение дозы инсулина в зависимости от концентрации глюкозы крови происходило следующим образом: при уровне глюкозы > 100-120 мг/дл — увеличение на 2 МЕ/сут.; глюкоза крови > 120-140 мг/дл — увеличение на 4 МЕ/сут., глюкоза крови > 140-160 мг/дл — увеличение на 6 МЕ/сут. и при уровне глюкозы > 160 мг/дл — увеличение на 8 МЕ/сут., при условии отсутствия симптомов гипогликемии. Развитие гипогликемии определялось по содержанию глюкозы в крови < 60 мг/дл. Тяжелая гипогликемия диагностировалась при наличии симптомов гипогликемии, при которых пациенту требовалась посторонняя помощь, а содержание глюкозы крови снижалось < 36 мг/дл и/или восстанавливалось до нормальных цифр после перорального приема углеводов, внутривенного введения глюкозы или назначения глюкагона.

Значения ГКН, показатели глюкозы перед ужином (для пациентов, получавших инсулин 70/30) и эпизоды гипогликемии фиксировались пациентами в стандартизированных дневниках. Гематологические и биохимические показатели, включая HbA_1c, определялись в начале исследования, на 12 и 24-й неделях в центральной лаборатории (MDS, Гамбург, Германия); содержание HbA_1c измерялось с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (Bio-Rad, Мюнхен, Германия), признанной в Исследовании контроля диабета и его осложнений (Diabetes Control and Complications Trial) наиболее приемлемым для контроля методом при диапазоне нормальных значений от 4,8 до 6,7%. Суточный профиль глюкозы определялся по восьми измерениям (до и через 2 часа после завтрака, обеда и ужина, на ночь и в 3.00 часа ночи), которые проводились в течение 2 дней подряд до первичного визита и на 2, 4, 8, 12 и 24-й неделях. Исходный профиль содержания глюкозы был получен, когда больные принимали только глимепирид и метформин. При каждом визите и контакте с пациентом по телефону исследователем отмечались все побочные эффекты.

Оценка эффективности и безопасности

Первичная оценка эффективности проводилась по степени изменения уровня HbA_1c от исходного значения до последнего определения. Критериями вторичной оценки эффективности служили содержание HbA_1c, средний уровень ГКН, процентное количество больных с содержанием ГКН ≤ 100 мг/дл (≤ 5,6 ммоль/л), процентное количество больных с HbA_1c ≤ 7,0% и HbA_1c ≤ 7,0% без явлений ночной гипогликемии, а также средние значения глюкозы крови при исследовании ее суточного профиля.

Оценка безопасности проводилась с учетом количества больных, у которых развились эпизоды гипогликемии, и частоты их возникновения. Гипогликемия считалась подтвержденной при документированном снижении содержания глюкозы крови < 60 мг/дл (< 3,3 ммоль/л).

Статистический анализ

Статистический анализ проводился по принципу намерительного лечения, т.е. в популяции рандомизированных больных, получивших хотя бы одну инъекцию инсулина. Статистические тесты выполнялись при уровне достоверности α = 0,05. Для сравнения изменений концентрации HbA_1c и вторичных непрерывных переменных между группами лечения применялся анализ ANOVA. Рассчитывались корригированные средние значения и соответствующие им двухсторонние 95% доверительные интервалы (ДИ). Категориальные вторичные переменные анализировались с использованием тестов Cochran — Mantel — Haenszel. Статистический анализ проводился с помощью пакета программ SAS software (версия 8.2; SAS Institute, Cary, NC).

Расчет размера выборки

При рандомизации в соотношении 1:1 и предположении, что общий показатель стандартного отклонения (СО) достигнет 1,3%, абсолютную разницу между группами лечения в снижении HbA_1c на 0,4% с α-ошибкой, равной 0,05 (двухсторонний тест), и β-ошибкой, равной 0,2, можно было выявить при количестве больных в каждой группе не менее 167.

Результаты

Скрининговую фазу прошло 511 пациентов: 371 из них по критериям подходили для рандомизации, популяцию же намерительного лечения составили 365 больных. В группу гларгин + ППС было рандомизировано 177 пациентов, в группу инсулина 70/30 — 187 больных. Исходные демографические и клинические характеристики были практически одинаковыми в обеих группах лечения (табл.1). После рандомизации из исследования вышли 7 пациентов группы гларгин + ППС (с 3 был потерян контакт, еще 4 по различным причинам) и 28 пациентов группы инсулина 70/30 (12 не захотели продолжать лечение, 5 — в связи с недостаточной эффективностью, контакт с 2 был потерян и 9 — по различным причинам).

Контроль уровня гликемии

За 24-недельный период лечения средние показатели HbA_1c снизились с 8,85 ± 0,98 до 7,15 ± 0,90% в группе гларгин + ППС и с 8,83 ± 0,87 до 7,49 ± 1,09% в группе инсулина 70/30 (рис. 1А). Средние корригированные показатели нормализации HbA_1c были более выражены в группе гларгин + ППС (–1,64%; 95% ДИ –1,51 — –1,78) по сравнению с группой инсулина 70/30 (–1,31%; 95% ДИ –1,17 — –1,44). Корригированное среднее значение разницы между группами лечения составило –0,34% (от –0,52 до –0,16%; р = 0,0003), что свидетельствовало о достоверно лучших изменених в группе гларгин + ППС (рис. 1В).

Уровня HbA_1c ≤ 7% достигли 49,4% больных в группе гларгин + ППС и только 39,0% больных группы инсулина 70/30 (р = 0,0596 для разницы между группами лечения). Снижение показателей HbA_1c ≤ 7% без появления подтвержденных эпизодов ночной гипогликемии наблюдалось у достоверно большего количества больных группы гларгина по сравнению с инсулином 70/30 (45,5 против 28,6%; р = 0,0013).

Содержание ГКН снижалось со 171 до 115 мг/дл (с 9,5 до 6,4 ммоль/л) при лечении гларгином + ППС и со 172 до 133 мг/дл (с 9,6 до 7,4 ммоль/л) при введении инсулина 70/30. Динамика показателей ГКН оказалась достоверно лучшей в группе гларгина (корригированное среднее значение разницы между группами –17 мг/дл (–0,9 ммоль/л), 95% ДИ –24 — –10 мг/дл (–1,3 — –0,6 ммоль/л), р < 0,0001). В группе гларгина большее количество пациентов достигли уровня ГКН Ј ≤ 100 мг/дл (≤ 5,6 ммоль/л) (31,6 против 15,0%; р = 0,0002).

Исходные (до начала инсулинотерапии) суточные профили содержания глюкозы (измеренные восемь раз в сутки) были практически одинаковыми. В группе гларгина среднесуточный уровень глюкозы крови улучшался со 182 до 137 мг/дл (с 10,1 до 7,6 ммоль/л), в группе инсулина 70/30 изменения происходили со 184 до 151 мг/дл (с 10,2 до 8,4 ммоль/л; р < 0,0001 для сравнения различий между группами). На момент последнего обследования снижение показателей относительно исходных было достоверно более выраженным в группе гларгина и касалось значений, полученных натощак, после обеда, перед ужином и после него и в 3.00 часа ночи (рис. 2).

Дозирование инсулина

Увеличение дозы инсулина гларгина в ходе исследования происходило со средней стартовой дозы 9,9 ± 2,6 МЕ до 28,2 ± 15,2 МЕ на момент последнего визита. Средняя доза смешанного инсулина, вводимая перед завтраком, увеличивалась с 10,3 ± 2,5 МЕ до 33,5 ± 18,0 МЕ, тогда как доза перед ужином возрастала с 10,3 ± 2,5 МЕ до 31,0 ± 16,1 МЕ, что приводило к более чем двукратному превышению суточной дозы по сравнению с инсулином гларгином (64,5 против 28,2 МЕ). Глимепирид принимался в средней суточной дозе 3,4 ± 0,5 мг, а метформин — 1894,5 ± 475,1 мг.

Гипогликемия

У 109 пациентов, получавших инсулин гларгин (61,6%), и 127 больных, получавших смешанный инсулин 70/30 (67,2%), развился хотя бы один гипогликемический эпизод (р = 0,2838). В течение всего периода лечения частота подтвержденных эпизодов гипогликемии, выраженная как количество эпизодов на 1 пациента в течении года, была на ~ 50% ниже в группе гларгина, что было справедливо и для общего количества эпизодов, и для симптомных, и для ночных гипогликемий (табл. 2). При этом приступы тяжелой гипогликемии для обеих групп были нехарактерны (табл. 2).

Увеличение массы тела

Среднее увеличение массы тела в группах гларгина и смешанного инсулина 70/30 составило 1,4 ± 3,4 кг и 2,1 ± 4,2 кг соответственно (р = 0,0805 для разницы между группами).

Побочные эффекты

Частота возникновения нежелательных проявлений в группах была практически одинаковой: у 89 пациентов группы гларгина (50,3%) и 92 пациентов группы инсулина 70/30 (48,7%) развился хоть один побочный эффект. Наиболее часто встречались дыхательные расстройства (16%), нарушения со стороны нервной системы (10%) и желудочно-кишечные расстройства (10%). Возможная взаимосвязь с исследуемыми препаратами была отмечена для 10 побочных эффектов, развившихся у 8 больных группы гларгин + ППС, и 12 побочных эффектов, возникших у 10 больных группы смешанного инсулина 70/30. Побочные эффекты послужили причиной выхода из исследования одного пациента, получавшего гларгин + ППС (0,6%), и шести пациентов, лечившихся инсулином 70/30 (3,2%).

Выводы

Результаты проведенного исследования показывают, что у пациентовс сахарным диабетом тип 2, у которых не удается достичь адекватного контроля пероральными препаратами, добавление однократной инъекции инсулина гларгина к глимепириду и метформину позволяет достичь более эффективного контроля гликемии, чем отмена ППС с последующим двукратным назначением смешанного инсулина 70/30. Режим лечения с применением гларгина и ППС способен снизить уровень HbA_1c ≤ 7% приблизительно у 50% больных без возникновения у них эпизодов ночной гипогликемии, в то время как введение инсулина 70/30 приводит к подобным результатам только у 30% пациентов.

Количество гипогликемических эпизодов на 1 пациента в течении года и количество эпизодов на 1 пациента за период наблюдения было ~ на 50% ниже в группе гларгин + ППС. Меньшая частота гипогликемии при введении базальной дозы инсулина вызывает особый интерес, поскольку именно опасения развития гипогликемии являются одним из основных препятствий к началу введения инсулина и оптимизации его дозы [11-13]. Неудобство многократного введения инсулина и связанная с этим необходимость частого контроля содержания глюкозы служат вторым барьером к достижению рекомендованных целевых значений контроля гликемии [14]. Режим лечения гларгином и ППС, изученный в данном исследовании, предусматривает инъекцию инсулина только один раз в сутки и однократный контроль глюкозы крови перед завтраком для коррекции лечения, а следовательно, является простым для применения в клинической практике.

Поскольку пациенты, рандомизированные в группу смешанного инсулина, не принимали ни глимепирида, ни метформина, в данном исследовании сравнивались скорее не две специфические формы инсулина, а два режима перехода на инсулинотерапию. Однако в ранее проведенных исследованиях, изучавших комбинацию инсулина НПХ и ППС, их применение не приводило к лучшему контролю гликемии по показателям снижения HbA_1c по сравнению с монотерапией смешанными препаратами инсулина [15-17]. В представленном исследовании начало инсулинотерапии с помощью добавления одной инъекции инсулина гларгина к ППС привело к достоверно лучшему гликемическому контролю, чем удавалось достичь изолированным введением инсулина 70/30. В клинической практике решение о переходе на инсулинотерапию часто сопровождается отменой ППС, однако продолжение назначения метформина в этой ситуации дает основания надеяться на улучшение эффективности такого режима лечения. Остается, однако, много вопросов относительно начала инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом тип 2. В нашем исследовании были получены данные об эффективности и безопасности двух часто применяемых режимов назначения инсулина. Но для разработки соответствующих руководств для практических врачей необходимо проведение дальнейших исследований. Более тщательного изучения требует эффективность назначения комбинации инсулина 70/30 и метформина, особенно выяснение влияния последнего на результаты, полученные в группе инсулина гларгина. Особый интерес представляет также сравнение режима гларгин + ППС с комбинацией быстро действующей формы инсулина и НПХ-инсулина, поскольку применение такой комбинации становится все более распространенным. Необходимо изучить также относительные затраты на лечение при использовании всех этих режимов, включая необходимую в каждом случае кратность тестирования уровня глюкозы. Наконец, следует отметить, что, несмотря на достигнутое с помощью добавления инсулина гларгина к ППС улучшение контроля гликемии, больше половины пациентов не достигли снижения HbA_1c ≤ 7%. Относительно низкая суточная доза инсулина в группе гларгин + ППС и редкое развитие гипогликемии свидетельствуют о реальности дальнейшего продолжения титрации до достижения целевых уровней HbA_1c у большего количества больных. Но даже при таких условиях для снижения HbA_1c ≤ 7% части больных потребуется дополнительное введение инсулина перед одним из приемов пищи.

Представленное исследование продемонстрировало, что у пациентов с сахарным диабетом тип 2, у которых не удается достичь адекватного контроля гликемии с помощью метформина и сульфонилмочевины, дополнительное назначение одной инъекции инсулина гларгина в сутки является простым и более эффективным методом, чем переход на двукратное введение смешанных препаратов инсулина на фоне отмены пероральных сахароснижающих средств.

Исследователи: Австрия — W. Fortunat, A. Holler, R. Prager, J. Thomas, T. Wascher; Финляндия — H. Yki-Jarvinen; Франция — J.F. Blickle, J.M. Brun, M. Rodier, B. Schmitt; Германия — P. Brommer, K. Busch, H. Dancygier, E.M. Fach, T. Feldmann, A. Fiesselmann, G. Garanin, J. Grosskopf, J. Habbig, T. Hampel, H. Herrmann, H.U. Janka, K.A. Jahnke, V. Jung, M. Kiper, C. Klein, D. Klein, V. Koch, K. Langer, E. Lohr, C. Marck, H.J. Marks, P. Mayr, S. Maxeiner, O. Mueller, F. Odemar, A. Pfuetzner, H. Pitule, H. Samer, G. Scholz, A. Sterzing, H.J. Strotmann, J. von Huebbenet, J. Wachter, U. Wendisch; Италия — A. Civarella, G. Riccardi, G. Rosti, G. Seghieri, G. Vespasiani; Нидерланды — R. van Doorn, L. Lieverse, W. Venekamp; Испания — B.F. Gomis, C.F. Hawkins, R.G. Mayor, A. Novials, J. Zurro Hernandez; Швеция — B. Lindgren, M. Palmer; Швейцария — P. Gerber; Великобритания — R. Bilous, D. Gordon, C.M. Kesson, M. Sampson, J. Vora.
Команда организаторов исследования: M. Herbold, C. Kliebe-Frisch, S. Krull, A. Loehr, W. Messer, A. Mueller, H. Nortmeyer, J. Peiker, T. Schlink, N. Tjia.
Данные этой рукописи были представлены в виде тезисов [Diabetes 53 (Suppl.2): A130, 2004 и Diabetelogia 47 (Suppl. 1): A269, 2004] и в виде стендовых докладов на Научной сессии Американской диабетологической ассоциации (2004) и Конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета (2004).