Международный эндокринологический журнал 2(8) 2007

Хворі на цукровий діабет типу 2 складають переважну кількість — 85–90 % від загального числа осіб, які страждають від цього захворювання. Цукровий діабет (ЦД) типу 2 є гетерогенною патологією, що виникає внаслідок комбінації спадкових та набутих факторів. Сучасне уявлення про патогенез ЦД типу 2 відображає відомі на сьогоднішній день погляди щодо двох основних ланок механізму розвитку захворювання: інсулінорезистентності та секреторної недостатності β-клітин підшлункової залози. Тому особливої актуальності набуває застосування поряд із давно відомими секретогогами інсуліну препаратів, що впливають на стан периферичної інсулінорезистентності.

У 2005 році, згідно з рекомендаціями Всесвітньої федерації діабету (IDF), до засобів стандартної терапії вперше були віднесені препарати нової групи — тіозалідиндіони. Одним із представників препаратів цього класу, що підвищують чутливість периферичних тканин до інсуліну, є розиглітазон. Механізм його дії полягає в здатності взаємодіяти з ядерними рецепторами PPAR-γ, що відіграють вирішальну роль у регуляції швидкості адипогенезу та диференціювання адипоцитів, при цьому утворюються так звані малі адипоцити, які, крім більшої чутливості до інсуліну, мають послаблену властивість до секреції лептину та ТНФ-α [1].

Розиглітазон є високоселективним PPAR-γ-агоністом, його активність у 100 разів вища, ніж у троглітазону, та в 30 разів вища, ніж у піоглітазону [2, 3]. Згідно з експериментальними та клінічними даними, основна дія тіозалідиндіонів відбувається в жировій тканині, де вони стимулюють диференціювання адипоцитів, прискорюючи адипогенез, проте є ціла низка свідчень про те, що цим препаратам притаманний не лише периферичний, але й центральний ефекти. Так, встановлено, що розиглітазон впливає на метаболізм глюкози в печінці [4] та м'язах, при чому ця дія є опосередкованою через вплив на рівень вільних жирних кислот чи гормонів жирової тканини.

Метою нашої роботи був аналіз результатів застосування комбінованої пероральної цукрознижуючої терапії з включенням генеричного препарату розиглітазону виробництва ВАТ «Фармак» — Діаглітазону.

Матеріали та методи

У дослідження було включено 30 хворих на ЦД типу 2, які попередньо застосовували монотерапію пероральними цукрознижуючими препаратами або ж не отримували ніякого лікування. Група складалася з 16 чоловіків і 14 жінок віком від 45 до 70 років (середній вік склав 59,76 ± 1,38 року). Переважна більшість пацієнтів мала надлишкову вагу (ІМТ 27–29,9 кг/м²) — 10 осіб чи ожиріння (ІМТ > 30 кг/м²) — 14 хворих, причому абдомінальний тип ожиріння був у 22 пацієнтів. Ще в 6 пацієнтів ІМТ становив від 25 до 27 кг/м². Середня тривалість захворювання становила 6,76 ± 1,09 року. Препарат Діаглітазон призначався по 4 мг (1 таблетка) незалежно від прийому їжі, переважно в один і той самий час. Лише в двох пацієнтів доза становила 8 мг. При цьому Діаглітазон у вигляді монотерапії отримували 3 пацієнти, решта застосовувала комбіновану терапію: з препаратами сульфанілсечовини — 6 пацієнтів, бігуанідами — 8 хворих чи додатково до вже існуючої комбінації сульфанілсечовини та бігуанідів — 13 осіб.

Згідно з вимогами Гельсінської декларації всі пацієнти давали письмову інформовану згоду на участь у дослідженні.

Дослідження тривало 2 місяці, при цьому доза базової (первинної) цукрознижуючої терапії не змінювалась. На початку дослідження та через 2 місяці терапії визначали біохімічні показники крові (рівень глюкози натще та постпрандіальної, HbA1c, показники холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ).

Для статистичної обробки отриманих результатів використовували парний критерій Стьюдента. Вірогідними вважали відмінності при р < 0,05.

Результати та обговорення

При аналізі впливу досліджуваних препаратів на вуглеводний обмін було зроблено певні висновки (табл. 1). Показники глікемії натще та постпрандіальної вірогідно знизились після додаткового призначення Діаглітазону з 9,34 ± 0,53 до 7,53 ± 0,36 ммоль/л та з 10,84 ± 0,59 до 8,80 ± 0,34 ммоль/л відповідно. Рівень HbA1c так само мав тенденцію до зниження з 9,8 ± 1,2 до 9,1 ± 0,6 %, проте немає статистичного підтвердження.

Варто зазначити, що зниження глікемії відбувається лише через 4 тижні після призначення препарату, а зниження рівня HbA1c — не раніше ніж за 8 тижнів лікування. Отримані нами дані збігаються з результатами Y. Miyazaki і співавт. [5].

Дуже важливим у фармакотерапії серцево-судинних ускладнень ЦД є корекція додаткових факторів ризику, зокрема показників ліпідного обміну. На сьогодні проведено низку досліджень, що свідчать про суперечливі дані при лікуванні похідними тіозалідиндіонів. Чітко продемонстрований позитивний вплив піоглітазону на показники ліпідного профілю, можливо, внаслідок його синергічної дії на PPAR-α та PPAR-γ рецептори. Проте в дослідженнях із застосуванням розиглітазону, що є селективним агоністом PPAR-γ рецепторів, авторами встановлено підвищення ХС-ЛПВЩ у хворих уже через 8 тижнів терапії, а також зафіксовано вірогідне зниження рівня шкідливих «малих» частинок ХС-ЛПНЩ, незважаючи на підвищення загального рівня ХС-ЛПНЩ. Щодо вмісту тригліцеридів (ТГ) автори роблять різні висновки. Так, Phillips відзначає статистично вірогідне підвищення їх рівня на 14–21 % від вихідного нормального [1], у той час як J.C. Thomas і A. Bakst вважають зміни рівня ТГ незначними [6, 7].

При аналізі загальногрупових середніх показників не було відзначено статистично вірогідних ефектів препарату Діаглітазон на складові ліпідного профілю. Так, рівень загального холестерину підвищився з 5,44 ± 0,27 до 5,61 ± 0,29 ммоль/л, ХС-ЛПВЩ — з 1,17 ± 0,02 до 1,21 ± 0,07 ммоль/л, ХС-ЛПНЩ знизився з 3,96 ± 0,28 до 2,99 ± 0,16 ммоль/л. Лише рівень ТГ вірогідно знизився з 2,45 ± 0,35 до 1,73 ± 0,14 ммоль/л, що збігається з даними, отриманими іншими дослідниками (Phillips et al.).

Проте при розподілі пацієнтів на групи залежно від вихідного стану ліпідного обміну спостерігалася дещо інша картина: за наявності негативних змін (класичної атерогенної тріади у вигляді підвищення рівня загального ХС, ТГ та зниження рівня ХС-ЛПВЩ) була помічена тенденція до покращення показників ліпідного профілю, яка, проте, не мала статистичного підтвердження, за винятком зниження рівня тригліцеридів з 4,12 ± 0,47 до 2,98 ± 0,29 ммоль/л. У групі пацієнтів із відсутністю порушень ліпідного профілю (за винятком зниження рівня ХС-ЛПВЩ) відмічалося покращення стану, що полягало у вірогідному підвищенні рівня ХС‑ЛПВЩ з 1,25 ± 0,04 до 1,49 ± 0,03 ммоль/л, що є вкрай важливим, враховуючи наявність у хворих серцево-судинних ускладнень діабету. Отримані дані дають підстави розглядати розиглітазон як єдиний препарат серед цукрознижуючих, спроможний підвищити рівень ХС-ЛПВЩ [8].

На тлі застосування Діаглітазону не було зауважено негативних змін у динаміці печінкових ферментів.

Загальновідомо, що терапія препаратами тіозалідиндіонів може спричинити збільшення ваги пацієнтів за рахунок стимуляції адипогенезу та диференціювання адипоцитів. У проведених раніше дослідженнях було встановлено, що збільшення маси тіла хворих на ЦД типу 2 на тлі прийому розиглітазону відбувається за рахунок підшкірного, а не вісцерального жиру [9]. При порівнянні дії препаратів на жирові депо організму встановлено, що під впливом терапії розиглітазоном протягом 4 місяців маса тіла хворих збільшилася на 2,7 кг, а метформіном — на 1,1 кг. Проте кількість вісцерального жиру в пацієнтів, які отримували розиглітазон, зменшилася на 10 %, тоді як у групі метформіну таких змін перерозподілу не відбувалося [10].

У проведеному нами двомісячному дослідженні не спостерігалося змін ваги пацієнтів та співвідношення об'єму талії до об'єму стегон, що, на нашу думку, пов'язане з нетривалим строком застосуванням цього препарату.

Оцінюючи побічні ефекти, які виникали на тлі застосування Діаглітазону, варто зазначити, що в трьох пацієнтів відмічалися симптоми гіпоглікемії, які мали помірну вираженість та супроводжувалися тремором, пітливістю, тахікардією. Рівень глікемії при цьому складав від 3,9 до 4,1 ммоль/л. Враховуючи, що до призначення Діаглітазону пацієнти мали декомпенсований вуглеводний обмін, зниження глікемії до зазначеного рівня сприймалося як гіпоглікемія.

Крім цих випадків, в одного пацієнта виник больовий синдром у правому підребер'ї помірної інтенсивності, що був спричинений порушенням дієтичного режиму та не потребував відміни препарату, оскільки для полегшення стану пацієнта знадобився лише двократний прийом спазмолітиків.

Висновки

1. Установлена задовільна цукрознижуюча ефективність препарату Діаглітазон у комбінованій терапії хворих на ЦД типу 2.

2. На тлі двомісячного застосування препарату Діаглітазон у хворих не відзначалося збільшення ваги чи зміни співвідношення ОТ/ОС, що є позитивним результатом у лікуванні хворих на ЦД з надлишковою масою тіла. Однак при більш тривалому прийомі препаратів цієї групи, за даними літератури, можливе збільшення ваги.

3. Протягом усього періоду дослідження відзначена добра переносимість препарату Діаглітазон.

4. Діаглітазон проявляє диференційований вплив на показники ліпідного обміну: за наявності негативних змін не призводить до погіршення стану, проте не справляє і позитивного ефекту; за відсутності негативних змін спричиняє підвищення вмісту ХС-ЛПВЩ.