Международный эндокринологический журнал 1 (33) 2011

Введение

Подростковый возраст — время изменений и в жизни, и в организме человека. Все стороны развития подвергаются качественной перестройке, возникают и формируются психологические новообразования. Этот процесс преобразования и определяет все основные особенности личности детей подросткового возраста. Подростковый возраст — это фаза-период онтогенеза (индивидуального развития), который является переходным этапом-стадией между детством— юностью — взрослостью [1].

Основной особенностью подросткового возраста является глубокая и болезненная перестройка организма — половое созревание. Половое развитие (ПР) неотделимо от общего и происходит непрерывно, начиная с рождения. Однако в подростковом возрасте оно резко ускоряется и в течение сравнительно короткого периода времени наступает половая зрелость [2].

В медицинской литературе периодизация подросткового возраста проводится с позиций физического и полового созревания. Весь этап взросления здесь определяется как пубертатный (лат. pubertas — половая зрелость), и его обычно подразделяют на три периода:

— препубертатный — подготовительный период;

— собственно пубертатный период — бурная внутренняя перестройка с наступлением половой зрелости (способность к размножению);

— постпубертатный — достижение окончательной биологической зрелости.

Пубертат является индивидуальным и может варьировать в некоторых пределах в зависимости от расовых, географических и иных условий. Условно принято считать возраст от 13 до 17 лет.

Пубертат контролируется комплексом нейроэндокринных факторов, обеспечивающих ряд гормональных изменений, приводящих к физической, психической и репродуктивной зрелости организма. От того, насколько полноценно у подростка протекает и насколько благополучно завершается пубертат, во многом зависит окончательное становление репродуктивных функций у взрослого поколения [5].

Сроки наступления пубертата у мальчиков очень сильно различаются в зависимости от наследственной предрасположенности, характера питания, перенесенных заболеваний и т.д. Следовательно, оценивая уровень общего и полового созревания, можно ориентироваться только на средний возраст появления признаков полового созревания у большинства подростков в популяции и их значительное запаздывание рассматривать как задержку полового развития.

Анализ литературы показывает, что установление определенных сроков подросткового возраста для всех детей имеет весьма сомнительное значение: действительные для одной группы, они абсолютно не подходят для другой группы подростков [4]. Cроки наступления пубертата, как и формы его протекания, зависят от пола ребенка, многочисленных генетических и внешних факторов— они чрезвычайно изменчивы и индивидуальны [6].

Временные рамки взросления не имеют точных границ, они зависят от наследственности, пола, внешних природных факторов, национальности и места жительства, образа жизни, общего состояния здоровья и качества жизни.

Считается доказанным, что пубертатный период относится к числу тех жизненных процессов, которые не связаны с хронологическим (календарным) возрастом индивидуума и целесообразность выделения этой возрастной группы ­обусловлена социальными и биологическими детерминантами подросткового возраста [7].

Задержка полового развития (ЗПР) у мальчиков (по C.Wang) — отсутствие признаков полового созревания после 14 лет (это средний возраст начала полового развития плюс 2 стандартных отклонения).

ЗПР, или пубертата, у мальчиков подразумевает отсутствие увеличения тестикулярного объема (< 4 мл) и если длина ­яичек у них не достигает 2,5 см (< 4 мл) в возрасте 15 лет [26].

Достаточно часто ЗПР расценивают как пограничное состояние между нормальным развитием и гипогонадизмом, что и определяет выжидательную тактику ряда специалистов.

Непрерывный процесс полового созревания обычно подразделяется на дискретные стадии, предложенные в качестве критерия визуальной оценки в 1969–1970 гг. W.Marshall и J. Tanner [13], в дальнейшем методика была утверждена ВОЗ [14].

Актуальность

В соответствии с МКБ-10 задержка полового развития выделена как самостоятельное эндокринное заболевание. ЗПР (задержка пубертата, или соматосексуального развития) является одной из актуальных проблем эндокринологии, андрологии и сексопатологии.

По данным разных авторов, частота ЗПР составляет от 0,4 до 9,8 %, причем за последние десятилетия отмечается ее увеличение. Колебания цифр могут указывать на связь с отсутствием четких критериев возрастных границ пубертатного периода и возможной гипердиагностикой.

Несмотря на то что частота встречаемости задержки пубертата среди обоих полов одинакова, с жалобами чаще обращаются мальчики — 9 : 1. Главная причина — психологический дискомфорт из-за задержки роста. Известно, что ростовой скачок у мальчиков значительно отдален по времени от появления вторичных половых признаков.

Пубертатный период является крайне важной (рубежной) фазой развития человека, когда организм подвергается ряду изменений, способствующих наступлению его половой и физической зрелости.

В настоящее время в пубертате произошли значительные изменения — снизился возраст наступления пубертата. Так, возраст менархе в странах Центральной Европы и в США в последние 100 лет снижается каждое десятилетие на 2–3 месяца. Особенно заметно это снижение в последние 50 лет, что связано со стабильностью социально-экономических условий, повышением качества жизни и общего здоровья популяции [8].

Другие авторы отмечают, что изменения в социальной сфере, а также негативное экологическое влияние обусловили формирование двух полярных по признакам течения пубертата групп подростков: первая группа имеет тенденцию к раннему пубертату, а вторую группу составляют подростки с ретардацией (задержкой) полового и психосексуального развития. Ускоренное и замедленное половое развитие наблюдалось и раньше, однако сегодня выросло число малодифференцированных конституциональных форм, не обусловленных конкретными органическими причинами. В целом число детей с нормально протекающим пубертатным развитием в популяции уменьшилось [9].

Характерным для подростков нашего времени становится «трофологический синдром», характеризующийся дисгармоничным физическим развитием, снижением функ­циональных резервов, задержкой полового развития [11].

По данным ряда авторов, негативные медико-демографические тенденции, которые отмечаются в последние 15 лет в России, тесно взаимосвязаны с прогрессивным ухудшением репродуктивного здоровья населения [16–19].

Все вышеуказанное подтверждает актуальность данной темы.

Этиология и классификация ЗПР у мальчиков

В СНГ наибольшей популярностью пользовалась классификация ЗПР по Л.М. Скородок и О.Н. Савченко (1984). Они выделяют следующие формы ЗПР: конституционально-соматогенная форма, ложная адипозогенитальная дистрофия, микропенис, или микрогенитализм, синдром неправильного пубертата.

Г.С. Васильченко и соавт. (1983) выделяют следующие клинические варианты ЗПР: собственно задержка полового развития (инверсивный вариант ретардации), торможение пубертатных проявлений (гипоэволютивный вариант), дисгармония пубертатного развития (дискоординаторный вариант).

W.A. Marshall и J.M. Tanner (1970) предлагают следующую классификацию ЗПР: конституциональная задержка роста и полового развития, хронические системные заболевания, первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм, вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм.

Анализ литературы позволил выделить следующие причины ЗПР:

1. Конституциональная задержка роста и полового развития.

2. Хронические системные заболевания.

3. Вторичный гипогонадизм (вторичная тестикулярная недостаточность):

А. Изолированный дефицит гонадотропных гормонов (cиндром Кальмана, cиндром Паскуалини (синдром фертильного евнуха)).

Б. Идиопатический гипопитуитаризм.

В. Заболевания ЦНС, нарушающие функцию гипоталамуса и гипофиза: опухоли гипофиза, аномалии развития, инфекции (менингит, энцефалит), черепно-мозговая травма, голопрозэнцефалии, аплазия или гипоплазия гипофиза и др.

Г. Постлучевой гипопитуитаризм.

Д. Вторичный гипогонадизм развивается у больных большой талассемией и гемохроматозом.

Е. Дефицит гонадотропных гормонов наблюдается при синдромах Прадера — Вилли и Лоренса — Муна — Бидля.

4. Первичный гипогонадизм (первичная тестикулярная недостаточность): cиндром Клайнфельтера, cиндром Нунан, приобретенный первичный гипогонадизм (вирусный орхит, противоопухолевые средства, облучение всего тела).

Обзор литературы

Еще одним крупным вкладом тех же авторов (W. Marshall и J. Tanner, 1965) в понимание процессов полового развития стала концепция о влиянии факторов внешней среды [15]. Практическое ее значение заключается в снижении возраста начала полового развития при улучшении уровня жизни населения.

Возраст начала и завершения соматических преобразований, характерных для этого периода, в значительной мере генетически детерминирован. Однако целый ряд факторов оказывает влияние на время появления и темпы пубертатного развития.

Время начала подросткового возраста варьирует и больше зависит от костного возраста (физиологического), чем от хронологического, а также определяется наследственными и средовыми факторами.

По данным П.П. Боннского, на сроки пубертата влияние могут оказать разные климатические условия проживания [3]. По данным других авторов, климатические условия, если они не являются экстремальными (высокогорье, тропики), не оказывают значительного влияния на процессы роста и развития.

Еще одним фактором, влияющим на возраст созревания, являются условия жизни. Подростки, живущие в хороших условиях, развиваются гораздо раньше, чем их ровесники, живущие в тяжелых условиях (недостаточное питание, тяжелая работа и т.п.), а также подростки-спортсмены, имеющие высокую физическую нагрузку [3].

Напряженный график учебы, значительный объем учебной нагрузки, дефицит времени для усвоения информации являются выраженными психотравмирующими факторами для ребенка, что в сочетании с уменьшением продолжительности сна и прогулок, снижением физической активности оказывает стрессорное воздействие на развивающийся детский организм [10]. Длительное пребывание детей в таких условиях способствует закреплению негативных сдвигов в физиологических реакциях организма, что формирует невротические расстройства с последующей их соматизацией и преобладанием в клинической картине висцеральных синдромов в виде нарушений деятельности сердца, желудка, кишечника и других органов.

Половое развитие неразрывно связано с физическим развитием – линейным ростом, нарастанием мышечной массы, созреванием костной ткани и формированием пропорций тела, характерным для мужского пола. Существует два ростовых скачка: первый в возрасте 9–10 лет, второй — в 13–14 лет.

Негативное воздействие на ПР оказывают нарушение питания, низкая двигательная активность, с одной стороны, и значительные физические нагрузки — с другой, отсутствие мотивации к здоровому образу жизни.

Сроки физиологического прохождения стадий пубертата вариабельны и зависят от множества факторов, включая генетические и социальные. Наследственные факторы четко влияют на сроки полового созревания: стадии полового созревания и возраст менархе в исследованиях однояйцевых близнецов практически идентичны. Ослабление взаимосвязи наблюдается уже даже у двуяйцевых близнецов и тем более у сестер или представителей разных поколений. Между тем ожирение или, напротив, резкая потеря массы тела могут оказывать негативный эффект на половое развитие подростков, замедляя его [12].

Факторы, влияющие на сроки полового созревания, принципиально подразделяются на две основные группы: немодифицируемые (такие как генетические) и модифицируемые (наличие избыточной массы тела, уровень физической нагрузки, социальные условия). Последние потенциально поддаются коррекции [12].

По данным И.Б. Водолазова и др. [20], с целью изучения факторов риска репродуктивных расстройств, информированности подростков по вопросам, связанным с проблемами репродуктивного здоровья и здорового образа жизни было проведено анкетирование 1200 учащихся школ и профессиональных училищ г. Северодвинска (Россия) и детальное обследование 701 мальчика-подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Было выявлено, что у 59,9 % мальчиков-подростков имеют место факторы риска развития репродуктивных расстройств, у 40,1 % обследованных признаки потенциального риска развития репродуктивных расстройств не выявлены. В группе мальчиков-подростков с риском развития репродуктивных расстройств критические элементы анамнеза имели место в 23,3 % случаев, пороки развития наружных половых органов выявлены у 15,6 %, признаки воспалительных заболеваний наружных половых органов и/или инфекции, передающиеся половым путем, — у 5,3 %, хирургические заболевания мошонки — у 20,5 %, задержка полового развития — у 2,4 %, некритичное замедление пубертата — у 16,7 %, другие формы вариантного состояния вторичных половых признаков.

Характерными особенностями являются недостаточная осведомленность подростков, а часто и их родителей, об анатомии, физиологии и гигиене половых органов; недостаточная психоэмоциональная и социальная зрелость подростков и отсутствие в связи с этим достаточных и устойчивых мотиваций, направленных на сохранение своего репродуктивного здоровья (ранняя половая жизнь, пренебрежение средствами защиты от заражения половыми инфекциями, курение, употребление алкоголя, токсикомания, наркомания, случайные травмы и т.д.); недостаточная «репродуктивная настороженность» и осведомленность врачей о влиянии медикаментозных и других ятрогенных факторов на репродуктивную систему в период ее функционального становления [20].

Многообразие внутренних и внешних воздействий, оказывающих влияние на репродуктивную систему в период ее становления, определяет сложность, важность и приоритетность развития детского и подросткового направления в андрологии, неотложность мероприятий в профилактической подростковой репродуктологии [20].

Данные исследований ученых из Университета Арканзаса (США) [21], выполнивших критический анализ 45 эмпирических статей по изучению корреляции между сроками манифестации симптомов пубертата и чувством страха/тревоги в этот период у подростков, показали, что чаще это касается девочек, чем мальчиков. Среди мальчиков была обнаружена позитивная корреляция между уровнем гонадальных и адренальных гормонов с чувством страха/тревоги. Авторы рекомендуют дальнейшее исследование этого вопроса в силу его малоизученности.

Имеется сообщение [22] об изучении влияния депрессии на развитие пубертатного периода у 158 мальчиков и девочек. По данным авторов из Университета Чикаго (США), имеются важные различия среди показателей возраста, пубертатного статуса, времени пубертата и восприятием начала подростковой депрессии. Ясно, подчеркивают они, что эти находки требуют дальнейшего более широкого изучения и понимания связи между физическими, социальными и психологическими процессами, выражающимися в половых различиях подростковой депрессии.

Согласно более ранним сообщениям [23], изучение родословных больных (12 семей) с конституциональной задержкой пубертата и развития с определением семейных случаев и моделирования наследственной передачи выявило аутосомно-доминантный тип передачи заболевания с неполной пенетрантностью.

На пубертатный скачок роста, в свою очередь, могут влиять такие факторы, как инфекция Helicobacter pylori и железодефицитная анемия [24].

Другие авторы [25] выдвинули две конкурирующие гипотезы взаимного влияния алкоголизма и материнской роли в социуме на формирование полового созревания, сексуальное поведение и школьную адаптацию мальчиков. По данным канадских ученых, имеется связь между семейным окружением в детстве, развитием поведения, полового созревания и сексуальным развитием. Они нашли парадоксальные факты, показывающие, что отцовский алкоголизм ведет к задержке манифестации пубертата у мальчиков, из чего они делают предположение об угнетении гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси при стрессе. Вместе с тем сыновья отцов-алкоголиков имеют больше сексуальных партнеров, что говорит в пользу теории социализации. Высокий социальный материнский статус оказывает защитное влияние на успех адаптации мальчиков в школе, у которых отцы — алкоголики. Эти результаты являются ключом к пониманию гипотезы об эволюционной теории социализации мужчин.

Авторы из Франции [27] указывают, что в большинстве случаев задержка пубертата является функциональной. По их мнению, врожденный гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ) — явление редкое. Они считают, что генетические исследования таких больных больше расширят наше понимание факторов риска заболевания, так как задержка пубертата имеет генетические компоненты патогенеза.

Такого же мнения придерживаются финские авторы [28], которые на основании исследования 492 подростков с конституциональной задержкой пубертата (95 мальчиков и 29 девочек, а также их ближайшие родственники) обнаружили аутосомно-доминантный характер передачи заболевания.

По данным других зарубежных авторов [29], частота задержки пубертата — 3 %. Кроме функциональной задержки пубертата, они выделяют конституциональную форму заболевания, а также гипергонадотропный и гипогонадотропный гипогонадизм. Они подчеркивают, что сотрудничество с молекулярными биологами позволит лучше понять механизм аномалий гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и нейроэндокринную физиологию начала пубертата.

Авторы из Польши [30], изучив данные 69 мальчиков с конституциональной задержкой роста и пубертата (КЗРП), отмечают, что конечный рост этих больных прямо пропорционален весу при рождении, росту родителей и возрасту изменений. При этом другие авторы из США [31] подчеркивают, что между мальчиками с КЗРП и с избыточной массой тела имеются различия в патогенезе задержки пубертата. Так, изучение двух групп больных в их исследовании показало, что у детей с избыточной массой тела имеет место меньшая задержка костного возраста (p < 0,01), большая SDS для хронологического возраста и для костного возраста по сравнению с детьми с КЗРП.

По данным авторов [32], дети с КЗРП имеют тенденцию к увеличению процессов метаболизма (энергозатрат), что было подтверждено после ряда исследований (уровни гормонов крови, двойная энергорентгенабсорбциометрия, анализ диеты, непрямая калориметрия). У этих больных (36 мальчиков) минеральная плотность кости была меньше, чем в группе контроля (р < 0,01). По их мнению, причиной повышения метаболизма может быть вовлечение темпов роста.

Ученые из Великобритании [33] дали определение понятию «задержка пубертата», охарактеризовав его как отсутствие развития молочных желез к 13,4 года у девочек и увеличения яичек к 14 годам у мальчиков. Этиология: 1) задержка пубертата (КЗРП или вторичная при хроническом заболевании); 2) пубертатная недостаточность с гипогонадотропным (дефект в гипоталамо-гипофизарной области) гипогонадизмом, или гипергонадотропный (вторичный из-за недостаточности гонад) гипогонадизм, или оба (вторичный вследствие химио-/радиотерапии).

Следует отметить, что, по данным исследователей из детского госпиталя г. Бостона [34], обследовавших 232 подростков (158 мальчиков и 74 девочки), в семейном анамнезе ближайших родственников пациентов имела место задержка полового развития или тенденция к ней. При этом своих больных авторы разделили на 4 группы: 1-я группа — функциональный гипогонадотропный гипoгонадизм (ФГГ), 2-я— перманентный гипогонадотропный гипoгонадизм, 3-я — перманентный гипергонадотропный гипoгонадизм и 4-я — без четких признаков классификации. У мальчиков чаще наблюдался ФГГ, как и в целом КЗРП. Авторы выявили 50 этиологических факторов задержки пубертата. У больных с ФГГ имелась тенденция к задержке роста. Авторы также выдвинули гипотезу о том, что задержка пубертата встречается чаще среди больных с ФГГ и КЗРП, что может являться основой физиологии.

Мультицентровое исследование 212 детей показало, что отягощающим фактором риска, тормозящим начало и темпы пубертата, является перинатальное заражение ВИЧ плода [35]. Такой же негативный эффект оказывает пересадка сердца у детей [36].

По данным исследователей из Египта [37], на течение пубертата может негативно влиять такое заболевание, как талассемия. 10 мальчиков с талассемией значительно отставали в половом развитии при сравнении их с детьми с КЗРП, наряду с более низкими средними значениями тестостерона, ЛГ и ФСГ крови. МРТ турецкого седла обнаружило множество патологий: синдром «пустого» турецкого седла, гипоплазию/атрофию гипофиза.

Ранее в работах ученых из Чикаго [38] было указано, что хотя задержка пубертата чаще всего носит семейный характер, тем не менее молекулярно-генетические аспекты нарушений при этом изучены плохо. Напротив, генетические нарушения при гипогонадотропном гипогонадизме изучены лучше (описаны гены KAL, GNRHR и PROP1). Мутация гена DAX1 является причиной Х-связанной врожденной адренальной гипоплазии и ГГ. Авторы приходят к выводу, что мутация гена DAX1 является причиной ГГ и задержки пубертата. Тогда же авторы из Испании [39] описали план обследования больных с ЗП, который должен включать детальное физикальное обследование, антропометрию, личные и семейные показатели, исследование крови (общехимический и гематологический, определение гонадотропинов, пролактина, ТТГ, ГР и ростовые факторы), кариотипирование, МРТ гипофиза.

Роль полиморфизма бета-гена ЛГ в начале и при прогрессировании пубертата у здоровых мальчиков была описана еще раньше [40]. По данным авторов из Финляндии, изучивших 49 здоровых мальчиков в период пубертата, такой вариант ЛГ не только негативно отражается на течении пубертата, но также всегда вовлекает и инсулиноподобный фактор роста-1.

Таким образом, обнаружено разнообразие факторов риска, влияющих на нормальные темпы и течение пубертата у мальчиков, требующих дальнейшего углубленного изучения. Поэтому своевременное выявление факторов риска репродуктивных расстройств, повышение уровня информированности подростков по вопросам репродуктивного здоровья возможно только при объединении усилий педиатров, андрологов, акушеров-гинекологов, медицинских работников школ [20].