Международный неврологический журнал 6 (36) 2010

Одной из актуальных проблем современной психиатрии является проблема биполярных аффективных расстройств (БАР). Внимание мирового психиатрического сообщества привлечено к данной форме патологии не случайно. Высокий риск суицидальных попыток, выраженность витальной симптоматики и, наконец, сложности в выборе эффективной лечебной тактики, значительная частота случаев резистентности к схемам фармакотерапии — все это характеризует несомненную актуальность БАР в психиатрической практике и заставляет обратить серьезное внимание на совершенствование диагностики и оптимизацию медикаментозного лечения таких больных [1, 4, 5, 22, 42].

В целом, по различным данным, соотношение частоты случаев уни- и биполярных депрессивных расстройств в популяции составляет от 4 : 1 до 6 : 1 [22]. К тому же в ряде случаев дифференциальная диагностика данных форм затруднена или вообще не проводится. Так, по данным исследователей из США, у 41 % больных с биполярной депрессией ставится первичный диагноз другой патологии [20]. Несмотря на относительно более редкую встречаемость по сравнению с униполярными депрессиями, биполярным расстройствам присущ ряд характерных особенностей, определяющих как специфику их клинических проявлений, так и принципы их фармакотерапии.

Одной из главных особенностей биполярных депрессий является меньшая длительность фаз и периодов ремиссий [4, 22]. Также характерным их признаком служат частота случаев неполного выхода из аффективного эпизода с формированием ремиссии с различными резидуальными проявлениями, наличие атипичных депрессивных симптомов и витально-тоскливого компонента. При этом у больных весьма часто выражены витальные проявления (нарушения сна, аппетита, изменение массы тела и т.д.), часто фиксируются признаки физической и умственной истощаемости, эмоциональной неустойчивости [4, 21]. В результате у этих больных чаще возникает сопутствующая соматическая патология, а суицидальные попытки предпринимают до 10–15 % пациентов [9]. Необходимо отметить, что медико-социальные и психологические последствия депрессивной фазы существеннее таковых при маниакальной фазе, при том что общая длительность депрессивных эпизодов в среднем в три раза превышает таковую для маниакальных эпизодов, поэтому именно проблеме депрессий в рамках БАР придается особое значение.

По клиническим проявлениям БАР подразделяются на I и II типы. При I типе отмечаются различные по выраженности и длительности, но достаточно четко очерченные маниакальные и депрессивные эпизоды [14]. При II типе вместо типичных маниакальных эпизодов отмечается «гипоманиакальное» состояние. В DSM-IV также выделяются БАР с быстрым чередованием эпизодов — это наиболее тяжелая клиническая форма с неблагоприятным прогнозом и высокими показателями суицидов [5].

Необходимо подчеркнуть, что принципы фармакотерапии уни- и биполярных депрессий существенно различаются между собой. Стратегией лечения униполярной депрессии является ориентация на выход больного из депрессивного состояния и профилактика его последующего рецидива. Для биполярной депрессии главной целью терапии является прерывание цикличности процесса, разрыв порочного круга и профилактика развития последующей фазы заболевания [18, 21]. Именно поэтому стандартная терапия классическими антидепрессантами сама по себе в большинстве эпизодов депрессии в рамках БАР оказывается недостаточной, поскольку ведет к повышению риска инверсии фазы и, кроме того, направлена на ликвидацию проявлений депрессивной симптоматики и на устранение цикличности. Для достижения последнего представляется целесообразным применение другого класса лекарственных средств — нормотимиков, или тимоизолептиков. Однако до сегодняшнего дня в США до 52 % больных с биполярной депрессией продолжают получать традиционную терапию антидепрессантами [18], что непосредственно не лучшим образом сказывается на результатах лечения и прогнозной оценке. Именно поэтому поиск адекватных и эффективных средств фармакотерапии БАР является одной из наиболее актуальных задач современной психофармакологии.

Как уже упоминалось, сегодня антидепрессанты не рассматриваются в качестве препаратов выбора в лечении БАР, в частности депрессивной фазы, вследствие высокого риска инверсии аффекта, хотя достаточно часто добавляются в схемы лечения при недостаточной эффективности предшествующей терапии, тяжелом состоянии или наличии выраженных суицидальных тенденций [3, 5, 18]. Аналогично достаточно часто при наличии психотической депрессии и при маниакальной фазе назначаются препараты атипичных нейролептиков. Однако препаратами первого выбора в терапии БАР при любой полярности фазы (депрессия или мания) являются нормотимики, или тимоизолептики.

Исторически первым нормотимиком, открывшим принципиально новый этап в фармакотерапии БАР, остающимся и сегодня в числе наиболее популярных представителей данной группы, является литий. Применение препаратов лития ознаменовало собой принципиальную возможность влиять как на депрессивную, так и на маниакальную симптоматику, а также осуществлять профилактику инверсии аффекта [3]. В то же время эффективность лития в качестве средства терапии депрессивной фазы существенно уступает его эффективности в рамках терапии мании. Кроме того, препаратам лития присущи определенные недостатки — медленное развитие клинического ответа (особенно при депрессивной фазе), недостаточная эффективность при БАР с быстрым чередованием эпизодов и смешанных состояниях, наличие клинически значимых побочных эффектов, необходимость мониторинга сывороточных концентраций препарата, что не всегда достижимо на практике и т.д. [3, 5]. Поэтому сегодня широкое распространение в качестве нормотимиков получили препараты антиконвульсантов — как первых поколений этих средств, так и нового поколения.

Антиконвульсанты сегодня рассматриваются как ведущий компонент терапии БАР при любой полярности фазы практически во всех мировых клинических рекомендациях [2, 4, 38]. Они эффективно влияют на проявления как мании, так и депрессии, предупреждают инверсию аффекта, профилактируют наступление любого из эпизодов БАР, поэтому эффективны при поддерживающей терапии.

Эффективность антиконвульсантов в лечении БАР определяется их патогенетическим воздействием на процессы нейропластичности в мозге, нарушения которых, по современным представлениям, играют важную роль в развитии данной патологии, а также их нейротрофическими свойствами [8, 14, 16].

При БАР в ЦНС выявляются характерные морфологические и нейрохимические изменения, сходные, с одной стороны, с рекуррентной депрессией, а с другой — с нейродегенеративными заболеваниями (уменьшение объема отдельных регионов коры, гиппокампа и базальных ганглиев, числа межнейронных связей, атрофия апикальных дендритов пирамидальных нейронов, гиперактивация потенциалзависимых Na+ и Ca2+-ионных каналов, уменьшение содержания основных нейротрофических факторов — протеинов BDNF и Bcl-2, уменьшение числа NMDA-рецепторов и др.) [2, 14, 36].

Все основные антиконвульсанты, применяемые в качестве нормотимиков, — карбамазепин, вальпроаты и ламотриджин (Эпилептал®) — в той или иной степени влияют на все вышеупомянутые механизмы, способствуя:

1) повышению плотности межнейронных контактов в упомянутых регионах мозга;

2) повышению концентрации основных нейротрофических факторов мозга;

3) улучшению рецептор-эффекторных реакций (активация аденилатциклазы и протеинкиназы);

4) подавлению избыточной активации ионных каналов мембран нейронов [8, 14, 16, 36, 43].

Интересным представляется то обстоятельство, что, несмотря на различные пути реализации противоэпилептической активности упомянутых антиконвульсантов, их нейропластические и нейропротекторные механизмы действия на ЦНС, определяющие эффективность при БАР, оказываются достаточно близки. Однако клинические эффекты данных средств и, соответственно, сфера их применения при БАР существенно различаются, что свидетельствует о наличии еще не выявленных взаимосвязей между точками приложения действия антиконвульсантов на молекулярном уровне и их влиянием на маниакальную и депрессивную симптоматику при данной патологии. Установление этих взаимосвязей будет способствовать дальнейшей оптимизации фармакотерапии БАР.

Как уже упоминалось, наиболее широко в лечении БАР сегодня применяются вальпроаты, карбамазепин и ламотриджин (Эпилептал®).

Вальпроаты сегодня являются препаратами выбора в лечении маниакальной фазы и одобрены FDA в этом качестве [19]. Преимуществами вальпроатов являются большая по сравнению с литием широта клинического спектра (эффективность при клинических формах с частой сменой фаз и при смешанных формах), относительная быстрота наступления эффекта (в пределах 1–2 недель, иногда через несколько дней после начала лечения) [5, 11, 19]. Вальпроаты также являются эффективным средством поддерживающей и профилактической терапии в отношении последующего развития как депрессивного, так и маниакального эпизода [1]. В то же время при биполярной депрессии эффективность вальпроатов менее выражена, хотя и не подвергается сомнению [4, 32, 38]. Для вальпроатов характерны побочные эффекты: диспепсия, седация, атаксия, тремор, увеличение массы тела, что может послужить причиной отмены препарата.

Карбамазепин уступает вальпроатам по выраженности антиманиакального действия, но превосходит и вальпроаты, и литий по антидепрессивному эффекту [4]. В то же время в целом карбамазепин более эффективен именно при маниакальных эпизодах и именно в этом качестве одобрен FDA [19], однако существенно уступает вальпроатам в лечении клинических форм с частой сменой фаз. Также карбамазепин эффективен в качестве средства профилактики депрессивных и маниакальных эпизодов. Недостатками карбамазепина, ограничивающими его применение при БАР, являются наличие серьезных побочных эффектов и достаточно выраженный потенциал межлекарственного взаимодействия, что особенно актуально в условиях длительной поддерживающей терапии.

Учитывая значительно большую частоту депрессивных эпизодов по сравнению с маниакальными в рамках БАР и неудовлетворительные результаты применения в этих ситуациях антидепрессантов, в последние годы значительно возрос интерес к попыткам применения антиконвульсантов нового поколения в качестве инструмента лечения биполярных депрессий. Препаратом, открывшим новый этап в лечении данной патологии, стал ламотриджин (Эпилептал®).

Ламотриджин (Эпилептал®) был предложен в качестве средства противоэпилептической терапии. Механизм его действия определяется блокадой потенциалзависимых медленно инактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит торможение выброса в синаптическую щель возбуждающих аминокислот, в первую очередь глутамата. Важно отметить, что данный эффект проявляется только в нейронах с наличием эпилептогенной активности и не наблюдается при нормальном функционировании нейронов, т.е. ламотриджин (Эпилептал®) действует прежде всего в качестве корректора синаптической глутаматергической нейротрансмиссии, своего рода «нормализатора» активности глутаматергических нейронов [29, 35]. Кроме того, ламотриджин (Эпилептал®) блокирует и потенциалзависимые кальциевые каналы нейронов гиппокампа, хотя физиологическая роль и детальные механизмы этого феномена еще не до конца изучены [41]. В результате данного эффекта снижается патологическая гиперактивность нейронов гиппокампа в зоне СА1, т.е. регионе, в значительной степени ответственном за регуляцию эмоциональной сферы, когнитивные функции и подкорково-корковые взаимоотношения [22, 33].

Последующие исследования выявили наличие у ламотриджина (Эпилептал®) ряда других фармакологических эффектов, в известной мере способных объяснить действие данного препарата при БАР: неселективное ингибирование обратного захвата моноаминов (в том числе серотонина), блокада моноаминоксидазы А и В [37], разнонаправленное воздействие на метаболизм глюкозы и мозговой кровоток в различных регионах ЦНС (преимущественно в паралимбическом регионе, таламусе и коре [24], повышение уровня ГАМК в мозге [27]. Наконец, в последние годы выявились и уже упомянутые благоприятные эффекты ламотриджина ­(Эпилептал®) в отношении процессов нейропластичности и рецептор-эффекторных реакций в ЦНС. Все это вместе взятое позволяет говорить о весьма разнообразном, политопном действии ламотриджина (Эпилептал®) на основные звенья патогенеза БАР.

Ламотриджин (Эпилептал®) вначале использовался в качестве средства дополнительной терапии парциальных и генерализованных судорожных припадков, в том числе и тонико-клонических, резистентных к терапии другими противосудорожными препаратами. В дальнейшем была выявлена и подтверждена его эффективность и при применении в виде монотерапии. В качестве специфических достоинств ламотриджина (Эпилептал®) — благопри-ятное влияние на когнитивные функции, выявленные в ходе клинических испытаний и последующего клинического применения [6, 7], что контрастирует с действием на эту сферу большинства классических антиконвульсантов. Кроме того, важным положительным моментом в действии ламотриджина (Эпилептал®) является отсутствие нежелательного увеличения массы тела, характерного для терапии многими противоэпилептическими средствами, в частности вальпроатами [10].

Важным достоинством ламотриджина (Эпилептал®) является отсутствие какого-либо воздействия на половую сферу у женщин и мужчин. Прием вальпроатов часто сопровождается развитием поликистоза яичников или гиперандрогенией, а также влияет на эффекты пероральных контрацептивов [23]. Антидепрессанты приводят к расстройству сексуальных функций у мужчин и женщин.

Наконец, при прямом сравнительном исследовании эффективности и безопасности ламотриджина ­(Эпилептал®) и карбамазепина в пожилом и старческом возрасте в группе пациентов, получавших монотерапию ламотриджином (Эпилептал®), была выявлена гораздо лучшая переносимость лечения и меньшее число побочных эффектов [12].

Таким образом, уже при применении в эпилептологии у ламотриджина (Эпилептал®) обнаружился ряд ценных с клинико-фармакологической точки зрения свойств в плане возможного применения при БАР.

Сегодня ламотриджин (Эпилептал®) рассматривается как наиболее перспективный инструмент фармакотерапии БАР и даже как единственное реальное средство коррекции клинической симптоматики при данной форме патологии без сопутствующей дестабилизации эмоциональной сферы [11]. Имеющиеся на сегодняшний день результаты многочисленных клинических испытаний убедительно свидетельствуют о перспективности и, в значительной степени, об уникальности ламотриджина (Эпилептал®) в фармакотерапии БАР и позволяют характеризовать данный препарат как тимо­изолептик с антидепрессивными свойствами.

Доказательная база эффективности ­ламотриджина (Эпилептал®) при монотерапии депрессивного эпизода в рамках БАР всех типов была получена в ходе исследований, выполненных в самом современном формате, — рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний [13, 20]. В этих исследованиях был обнаружен:

— дозозависимый эффект ламотриджина ­(Эпилептал®), который развивается достаточно быстро (в течение первых 3 недель терапии);

— эффективность лечения превышает 50 %;

— важнейшим преимуществом ламотриджина ­(Эпилептал®) по сравнению с антидепрессантами является отсутствие инверсии аффекта.

Необходимо отметить профилактический эффект ламотриджина (Эпилептал®) в отношении развития эпизода любого типа. Особенно важно выделить эффективность данного средства при БАР с частой сменой фаз, т.е. при клинической форме, наиболее тяжело поддающейся фармакотерапии, когда применение антидепрессантов, лития или карбамазепина оказывается мало обнадеживающим [18, 38].

При долговременном исследовании действия ламотриджина (Эпилептал®) при биполярной депрессии срок ремиссии распространялся на все время наблюдения пациентов — до 1 года [20].

Таким образом, ламотриджин (Эпилептал®) эффективно устраняет именно цикличность колебаний в эмоциональной сфере, составляющую клиническую основу данной формы патологии. Кроме того, описана действенность ламотриджина (Эпилептал®) при применении совместно с препаратами лития с целью дополнительной профилактики развития маниакального состояния [11, 25].

Эффективность ламотриджина (Эпилептал®) при этом оценивалась с помощью различных шкал (HAM-D, CGI-S, CGI-I, MADRS и др.) [7, 11]. Кроме того, данный препарат благоприятно влиял на сопутствующие когнитивные нарушения у таких больных [7].

При сравнительных исследованиях эффективности ламотриджина (Эпилептал®) и других противоэпилептических средств, в том числе и нового поколения, во время лечения БАР были выявлены более высокие показатели эффективности ламотриджина (Эпилептал®) по сравнению с вальпроатами, габапентином и топираматом при отсутствии негативной динамики массы тела, часто возникающей во время приема вальпроата, и отрицательного влияния на когнитивную сферу, в ряде случаев наблюдающегося при приеме топирамата [12].

При анализе возможных предикторов положительного клинического ответа на ламотриджин (Эпилептал®) выявлены следующие: частая смена депрессивных и маниакальных фаз, быстрая стабилизация эмоциональных колебаний, раннее начало развития БАР, женский пол [39]. Адекватная оценка роли каждого из выявленных предикторов при решении вопроса о целесообразности назначения ламотриджина (Эпилептал®) является одной из важных в практическом плане задач, требующих дальнейшего изучения.

Эффективными дозами ламотриджина (Эпилептал®) при лечении биполярной депрессии, установленными в ходе клинических испытаний, являются 200–400 мг/сут. Данные дозы должны достигаться путем титрования начальной дозы (25–50 мг/сут, в зависимости от наличия сопутствующей терапии — чаще 25 мг/сут) в течение 6 недель. При достижении поддерживающей стабилизирующей дозы 200–400 мг/сут возможны отмена сопутствующей терапии и переход на монотерапию ламотриджином (Эпилептал®).

Важнейшим преимуществом ламотриджина ­(Эпилептал®) в лечении биполярных расстройств следует назвать его хорошую переносимость [13, 31]. Тем не менее существует возможность развития (1 : 800–1 : 1000) достаточно тяжелых кожных реакций (синдром Стивенса — Джонсона и эпидермальный некролиз) как изолированно, так и в рамках проявлений общего синдрома гиперчувствительности к препарату. В этом случае лечение ламотриджином (Эпилептал®) следует немедленно отменить.

Необходимо подчеркнуть, что частота развития побочных эффектов (особенно сыпи) непосредственно зависит от соблюдения режима титрования дозы и особенностей сопутствующей терапии. Хотя в целом ламотриджин (Эпилептал®) не обладает клинически значимым потенциалом межлекарственного взаимодействия, следует помнить о замедлении его биотрансформации при совместном приеме с ингибиторами печеночных ферментов (в частности, с вальпроатами) и ускорении — при совместном приеме с индукторами данных ферментов (в частности, с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом). Фармакокинетического взаимодействия с препаратами лития не выявлено [28].

Таким образом, ламотриджин (Эпилептал®) сегодня рассматривается как препарат выбора в лечении биполярной депрессии. Успешность его применения в рамках данной патологии стимулирует внимание исследователей к другим антиконвульсантам нового поколения как возможному инструменту лечения БАР. Тем не менее отсутствие достаточного числа исследований со строгим дизайном не позволяет на сегодняшний день говорить о наличии серьезной доказательной базы в этом отношении.

В итоге проведенные за последние годы исследования позволяют говорить о существенном прорыве в одном из наиболее сложных разделов клинической психофармакологии — лечении биполярных расстройств с помощью антиконвульсантов. Наиболее широко с данной целью применяются вальпроаты, карбамазепин и ламотриджин (Эпилептал®), определенные перспективы связываются и с топираматом. Тем не менее именно ламотриджин (Эпилептал®) сегодня следует оценивать как наиболее многообещающий препарат антиконвульсантов в лечении данной патологии.

На фармацевтическом рынке Украины среди препаратов ламотриджина особо следует отметить препарат Эпилептал® производства компании Фармак®, выпускаемый в форме таблеток по 25, 50 и 100 мг и оптимально сочетающий европейское качество и максимальную экономическую доступность. Упомянутое разнообразие дозовых форм препарата ­Эпилептал® предоставляет возможность при его применении рационального выбора стратегии и тактики фармакотерапии в зависимости от типа БАР, полярности фазы, выраженности клинической симптоматики, анамнеза, сопутствующей терапии и т.д., то есть позволяет максимально индивидуализировать проводимое лечение. Все вышесказанное в конечном итоге прямо определяет эффективность терапии и прогноз и позволяет рассматривать Эпилептал® как препарат выбора в лечении БАР.

В заключение необходимо подчеркнуть, что применение антиконвульсантов при БАР дает возможность проведения эффективной коррекции фазных нарушений эмоциональной сферы, предотвращения суицидальных попыток и социальной дезадаптации у таких больных. Вместе с тем необходимы дальнейшие экспериментальные и клинические исследования, которые позволят уточнить детали механизма действия упомянутых препаратов, особенности их применения при различных клинических вариантах течения заболевания и в разных популяциях пациентов. Тем не менее перспективы использования антиконвульсантов, особенно нового поколения этих средств при, БАР представляются весьма многообещающими.