Міжнародний неврологічний журнал 4 (34) 2010

Ишемия мозга, оказывая экстремальное воздействие на мозг, одновременно активирует генетические программы клеточной гибели (апоптоз) и репарации, которые существуют параллельно, имеют общие биохимические звенья реализации, энергозависимы и находятся в антагонистических взаимоотношениях. В итоге развивается либо гибель клетки, либо реорганизация всех субклеточных систем, межклеточных взаимоотношений с переходом нейрона на иной уровень функционирования.

Современные данные о патофизиологии ишемического и травматического повреждения мозга свидетельствуют о патогенетическом единстве механизмов клеточного повреждения при любой острой церебральной недостаточности (ОЦН), что обусловлено обязательно возникающей тканевой ишемией [1].

Классическая идеология лечения ишемии мозга, представление о так называемой ишемической полутени (пенумбре), глутаматной эксайтотоксичности и т.д. предусматривает применение первичной и вторичной нейропротекции [2]. Причем первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых реакций глутамат­кальциевого каскада, свободнорадикальных механизмов, которая начинается с первых минут ишемии и продолжается в течение трех дней. А вторичная нейропротекция направлена на блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение прооксидантных ферментов, восстановление нейротрофики и прерывание апоптоза. Вторичная нейропротекция может быть начата через 6–12 часов после сосудистого инцидента и продолжается не менее 7 суток [2].

Однако клинические испытания, проверяющие множество потенциальных нейропротекторных веществ, дали отрицательные или разочаровывающие результаты [3–5]. Метаанализ международных исследований нейропротекции, проведенный в США, выявил два нейропротектора — церебролизин и цитиколин, которые соответствуют критериям доказательной медицины [6, 7].

Недостаточно эффективное лечение тяжелой ЧМТ, мозгового инсульта и глобальной ишемии мозга требует пересмотра стратегии нейропротекторной терапии [9]: первичная нейропротекция должна быть направлена в первую очередь на восстановление реологических свойств крови, микроциркуляции, эндотелиальной дисфункции, функционального состояния нейроглии и ГЭБ, то есть на участки белого вещества, а не серого. А после этого осуществляется вторичная нейропротекция, влияющая в основном на нейроцит [9].

В связи с накопленными данными о роли воспаления в процессе вторичного повреждения мозговой ткани при ишемии мозга, травме и кровоизлиянии актуальным является вопрос о возможных путях фармакологической коррекции этой реакции. Начиная с первых дней заболевания после формирования морфологических инфарктных изменений в веществе мозга все большее значение приобретает репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт мозга, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов [10].

Одной из универсальных составляющих патогенеза повреждения нервной ткани является трофическая дисрегуляция, приводящая к биохимической и функциональной дифференциации нейронов с инициированием каскада патобиохимических процессов [3, 4]. Традиционно в ангионеврологии применяется ряд препаратов, влияющих на нейропластические, нейромедиаторные, нейропротекторные, нейротрофические и интегративные процессы в мозге. Что же имеется в виду под этими терминами? Под нейропластичностью понимается процесс постоянной регенерации пораженного мозга, адаптирующий нервную систему к новым функциональным условиям. Под нейропротекцией — активизация метаболических процессов в головном мозге, противодействующих повреждающим факторам. Под нейротрофикой понимается процесс пролиферации, миграции, дифференциации нервных клеток [11].

«Вторичные» нейропротекторы, обладающие трофическими и модуляторными свойствами (нейропептиды), оказывают и регенераторно­репаративное действие, способствуя восстановлению нарушенных функций.

Н.Е. Иванова, В.С. Панунцев [10] указывают, что уровень трофического обеспечения вещества мозга влияет на механизмы некротических и репаративных процессов. Даже при сформировавшемся очаге ишемии высокий уровень трофического обеспечения способствует регрессированию неврологического дефицита [10].

Поэтому ключевым моментом в интенсивной терапии ишемии мозга, обусловленной как тяжелой ЧМТ, так и мозговым инсультом, является активация процессов репарации нервной ткани. Препараты, влияющие на процессы нейропластичности, занимают одно из ведущих мест в терапии ишемии головного мозга.

Ключевое значение в интенсивной терапии нейротрофических расстройств при острой церебральной недостаточности имеют нейропептиды [11]. Новым направлением в исследовании нейропептидов стало определение их роли в регуляции нейроапоптоза, а также их влияния на экспрессию генов раннего реагирования. Существуют факты, демонстрирующие значимость нейропептидов и ростовых факторов в нормальной и патологической деятельности мозга, которые отражают организацию поливариантной системы химической регуляции, обеспечивающей как жизнеспособность и защиту нейронов от неблагоприятных влияний, так и программируемую гибель определенной части клеточной популяции в случае повреждения мозга. Открытие нейротрофических пептидных факторов побудило к формированию новой стратегии фармакотерапии — пептидергической, или нейротрофной терапии нейродегенеративных патологий [11]. В настоящее время разработан ряд препаратов, успешно применяемых в терапии большого спектра неврологических расстройств. Наибольший успех здесь выпал на долю Цереброкурина, актовегина, кортексина, семакса, церебролизина, которые уже в течение последнего десятка лет успешно используются в интенсивной терапии неврологических заболеваний [12–17].

Одним из наиболее перспективных препаратов нейротрофического ряда является Цереброкурин, который содержит свободные аминокислоты, нейропептиды и низкомолекулярные продукты контролируемого протеолиза низкомолекулярных белков и пептидов эмбрионов крупного рогатого скота. Механизм действия и точки приложения Цереброкурина принципиально отличаются от других препаратов нейропептидной природы, в частности от церебролизина. Цереброкурин содержит пептиды, несущие в себе программу анализа состояния и строительства ЦНС. Таким образом, конечный эффект различается из­за качественно отличного механизма действия [16].

Защитные эффекты Цереброкурина на ткань мозга включают его оптимизирующее действие на энергетический метаболизм мозга и гомеостаз кальция, стимуляцию внутриклеточного синтеза белка, замедление процессов глутамат­кальциевого каскада и перекисного окисления липидов. Вместе с тем препарат обладает выраженными нейротрофическими эффектами. В исследованиях, проведенных в последние годы, установлена способность Цереброкурина повышать экспрессию гена транспортера глюкозы (GLUT­1) через гематоэнцефалический барьер и, таким образом, увеличивать ее транспорт к головному мозгу в условиях экспериментальной ишемии [17].

Показано также, что нейротрофические свойства Цереброкурина связаны с защитой цитоскелета нейронов вследствие ингибирования кальцийзависимых протеаз, в том числе кальпаина, и увеличения экспрессии микротубулярного кислого протеина 2 (MAP2). Наряду с этим Цереброкурин увеличивает аффинность связывания нейротрофического фактора головного мозга с его рецепторами. Влияние препарата на trk­B рецепторы нейротрофинов может свидетельствовать о вовлечении его в регуляцию естественных факторов роста [11]. В экспериментальных исследованиях выявлена способность Цереброкурина предотвращать гиперактивацию микроглии и снижать продукцию ИЛ­1a и других провоспалительных цитокинов, что отражает влияние препарата на выраженность местной воспалительной реакции и процессов оксидантного стресса в ишемизированной зоне мозга [11]. В настоящее время показано, что применение Цереброкурина при острой церебральной ишемии способствует лучшему выживанию нейронов в зоне ишемической полутени и торможению отсроченной гибели нейронов [16, 17]. В ряде клинических исследований была показана высокая эффективность Цереброкурина при различных патологиях ЦНС [18].

Цель исследования. Исследование эффективности применения Цереброкурина у пациентов с острой церебральной недостаточностью различного генеза с помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ­паттернов и изучения реактивности мозга в ответ на применение препарата. Сравнение нейрофизиологических эффектов двух нейропептидов — Цереброкурина и церебролизина [19, 20].

Материал и методы исследования

Обследованы 58 пациентов (28 женщин и 30 мужчин в возрасте от 17 до 60 лет), которые с первых суток поступления в нейрореанимационное отделение ДОКТМО получали препарат Цереброкурин в дополнение к стандартному протоколу лечения [4]. Больные были разделены на 2 группы. 1­я группа состояла из 30 пациентов в острейшем восстановительном периоде после перенесенной тяжелой черепно­мозговой травмы (ЧМТ), 2­я группа — из 28 больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу (ОНМК). Больным проводились ЭЭГ­исследования за 0,5 часа до и через 0,5 часа после внутримышечного введения Цереброкурина в дозе 2 мл в сутки.

Обследованы 56 пациентов (28 женщин и 28 мужчин) в возрасте от 17 до 60 лет, находившихся в нейрореанимационном отделении ДОКТМО в острейшем восстановительном периоде после перенесенной тяжелой черепно­мозговой травмы (3­я группа — 29 пациентов) и с острым нарушением мозгового кровообращения (4­я группа — 27 больных). Больные получали препарат церебролизин в дополнение к стандартному протоколу лечения [4]. ЭЭГ­исследования проводились за 0,5 часа до введения и через 0,5 часа после внутривенного медленного введения 50 мл церебролизина. Группа больных, получавших церебролизин, была нами обследована ранее, и полученные результаты опубликованы в 2008 г. [19, 20].

В качестве контрольной группы использовали результаты ЭЭГ­исследования 12 соматически и неврологически здоровых добровольцев.

Оценивали клинические формы расстройств сознания, глубину коматозного состояния пациентов определяли с помощью шкалы комы Глазго (ШКГ).

Регистрация биопотенциалов мозга осуществлялась с помощью нейрофизиологического комплекса, состоящего из 8­канального электроэнцефалографа фирмы Medicor, персонального компьютера IBM PC AT с аналогово­цифровым преобразователем и специальным программным обеспечением для хранения и обработки электроэнцефалограмм.

Протокол записи ЭЭГ включал регистрацию биопотенциалов головного мозга пациентов в покое с последующей ахроматической ритмической фотостимуляцией на частотах 2, 5, 10 Гц. Изучались показатели межполушарной когерентности (МПКГ, %) и абсолютной спектральной мощности (АСМ, мкВ/√Гц) для d­ (1–4 Гц), q­ (5–7 Гц), a­ (8–12 Гц), a1­ (9–11 Гц), b1­ (13–20 Гц), b2­ (20–30 Гц) частотных диапазонов ЭЭГ. Для объективизации оценки ЭЭГ использован метод интегрального количественного анализа ЭЭГ­паттерна с вычислением интегральных коэффициентов (ИК), позволяющих определить значимость отдельных частотных спектров ЭЭГ в формировании целостного паттерна ЭЭГ.

Реактивность мозга оценивалась по изменению абсолютной спектр­мощности и интегральных коэффициентов с учетом особенностей МПКГ на основании классификации типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие. Все полученные данные обрабатывались с использованием методов математической статистики с применением корреляционного анализа.

Анализ полученных результатов и их обсуждение

При поступлении в отделение выраженный неврологический дефицит (у пациентов с ОНМК — 6–12 баллов по шкале комы Глазго, глубокое оглушение — сопор — кома I, у больных с ЧМТ — 3–7 баллов по ШКГ, кома I–II) предопределял резкую дезорганизацию ЭЭГ­паттерна. При визуальной оценке во всех четырех группах превалировали ЭЭГ­кривые IV–V типа по классификации Жирмунской — Лосева с преобладанием D­ и q­активности (табл. 1).

Были изучены типы реакции ЦНС в ответ на фармакологическое воздействие — введение Цереброкурина и церебролизина, что дало возможность количественно оценить увеличение или уменьшение дезорганизации ЭЭГ­паттерна и определить уровень нейрофизиологического воздействия препаратов на мозг (кора — подкорка, кора — кора).

C помощью классификации типов реакций ЦНС у пациентов 1–4­й групп были зафиксированы значимые изменения количественных и интегральных показателей ЭЭГ в ответ на фармакологическое воздействие Цереброкурина и церебролизина (табл. 2).

Статистически значимых различий (критерий c²) по типу реакций ЦНС при сравнении 1­й и 3­й, 2­й и 4­й групп выявлено не было (табл. 2).

У пациентов четырех групп было зафиксировано небольшое количество реакций I типа — отсутствие достоверных изменений показателей абсолютной спектральной мощности и интегральных коэффициентов: от 3,3 % (1­я группа) до 7,4 % (4­я группа) (табл. 2). Подобные реакции были зарегистрированы чаще асимметрично, в правом полушарии.

Снижение уровня дезорганизации ЭЭГ­паттерна (табл. 2) чаще наблюдалось в 1­й (70 % всех изменений ЭЭГ) и 3­й (62,1 % всех изменений ЭЭГ) группах у пациентов с ЧМТ. Среди них преобладали реакции перераспределения мощности III 2б подгруппы (ПГ) (1­я группа — 30 %, 3­я группа — 25,9 %), для которых типичны частотные перестройки на электроэнцефалограмме — увеличение a­мощности за счет синхронной редукции высокочастотного бета­2­ и патологического дельта­ритма с умеренным снижением значений 1­го ((d + q + b1)/(a + b2)) интегрального коэффициента (1­й ИК).

У пациентов с ОНМК снижение дезорганизации ЭЭГ­паттернов отмечалось только при реакциях II типа (51,8 % всех изменений ЭЭГ во 2­й группе и 59,2 % — в 4­й группе). Они характеризовались уменьшением (p < 0,05) суммарной мощности (СМ) за счет угнетения медленноволновых d­ и q­ритмов, с умеренной редукцией a­активности, с тенденцией к снижению уровней 1­го ИК (II 2а подгруппа реакций ЦНС). Или СМ уменьшалась за счет снижения АСМ всех частотных ЭЭГ­диапазонов с максимальным угнетением b2­активности, с отсутствием значимых изменений значений 1­го ИК (II 2б ПГ). Такие реакции ЦНС отражали превалирование восходящих активирующих подкорковых влияний.

Из реакций, отражающих рост дезорганизации ЭЭГ­паттерна, одинаково часто (7,1–13,8 %) встречались у исследуемых всех групп изменения II 1а подгруппы (табл. 2) с ростом суммарной мощности преимущественно за счет увеличения АСМ медленноволновых патологических дельта­ и тета­диапазонов, с умеренной активацией a­ритма, с обязательным увеличением уровней 1­го ИК, что свидетельствует об ослаблении синхронизирующих регуляторных подкорковых влияний на кору. Только у пяти пациентов с ОНМК в ответ на введение Цереброкурина (3­я группа, 12,5 % всех ЭЭГ­изменений) в правой гемисфере или билатерально была зафиксирована неблагоприятная реакция ЦНС с ростом дезорганизации ЭЭГ­паттерна II 1б ПГ: с увеличением СМ за счет повышения АСМ дельта­, тета­ и b2­активности при стабильности уровней 1­го ИК (табл. 2).

Реакции ЦНС с умеренной активацией медленных ритмов ЭЭГ за счет перераспределения мощности в пользу d­ и q­диапазонов при угнетении a1­ (9–11 Гц) активности, с увеличением уровней 1­го ИК (III 1a ПГ) определялись только у пациентов 2­й (10,4 % всех ЭЭГ изменений) и 4­й групп (7,4 % всех ЭЭГ изменений) — достаточно редко (табл. 2). Только у троих пациентов с ОНМК в ответ на введение Цереброкурина (3­я группа, 5,3 % всех ЭЭГ­изменений) только в правой гемисфере была выявлена неблагоприятная реакция ЦНС с ростом дезорганизации ЭЭГ­паттерна III 1б ПГ: реакция перераспределения мощности с синхронной активацией дельта­ и бета­ритмов за счет угнетения всех частотных диапазонов a­активности при стабильности уровней 1­го ИК (табл. 2).

Так называемая гипореактивная реакция ЦНС III 3б подгруппы с умеренным увеличением b2­мощности за счет редукции d­ритма, с тенденцией к снижению 1­го ИК, свидетельствующая о необходимости увеличения дозы препарата, была зафиксирована во всех группах: в 1­й (15 %), во 2­й (7,1 %), в 3­й (17,2 %) и в 4­й (16,7 %) (табл. 2).

Параметры 1­го ((d + q + b1)/(a + b2)) ИК отражают соотношение нижележащих подкорковых — лимбико­гиппокампальных, диэнцефальных и стволовых неспецифических регуляторных систем — и вышележащих — таламокортикальной системы, базальных отделов фронтальной коры и непосредственно корковых генераторов ЭЭГ­активности в формировании целостного ЭЭГ­паттерна. Увеличение уровней 1­го ИК свидетельствует о функциональном росте активности на ретикуло­стволовом и/или лимбико­гиппокампальном реципрокных уровнях неспецифических регуляторных систем головного мозга с формированием относительной недостаточности на уровне таламокортикальной системы взаимодействия с чрезмерным «растормаживанием» коры.

Снижение значений данного коэффициента свидетельствует о повышении тонуса коры и относительном уменьшении восходящих стволовых, диэнцефальных и лимбических подкорковых влияний. Об универсальности 1­го интегрального коэффициента в оценке сбалансированности корково­подкорковых взаимодействий свидетельствует выраженность прямых корреляционных взаимосвязей между значениями данного ИК в проекциях базальных отделов фронтальной коры (Fp₁Fp₂), одного из основных неспецифических регуляторов коркового тонуса, с уровнями в проекциях стволовых (О₁О₂), среднемозговых (С₃С₄), лимбико­гиппокампальных (Т₃Т₄) неспецифических регуляторных систем мозга у здоровых добровольцев, чьи электроэнцефалограммы укладываются в понятие «идеальная норма» ЭЭГ.

Реакции ЦНС, относящиеся к I и III 3б типам, свидетельствовали об отсутствии такого фармакологического эффекта Цереброкурина, который возможно зарегистрировать с помощью методов количественной ЭЭГ. Большое количество высоких и средних прямых ранговых корреляционных связей (ПРКС) между показателями изменений (увеличения или уменьшения) уровней 1­го ИК были зарегистрированы при реакции ЦНС I типа. Обращают на себя внимание ПРКС между показателями изменений 1­го ИК в лобной и центральной областях в правой и левой гемисферах, что характеризует триггерную роль восстановления сочетанности активности височных и центральных отделов как доминирующего полушария, т.е. моторно­речевой зоны коры, так и контралатеральных областей недоминирующей гемисферы.

О реализации фармакологического эффекта Цереброкурина на корковом уровне свидетельствовали так называемые реакции перераспределения ЭЭГ­мощности III типа (рис. 1). Реже высокие, чаще средние прямые ранговые корреляционные связи между показателями роста 1­го ИК (подгруппа III 1a) в передних отделах коры были обусловлены умеренным ростом дезорганизации ЭЭГ­кривой за счет активации корковых генераторов, не типичных для нормального функционирования головного мозга, из­за гипофункции медиобазальных фронтальных регулирующих систем [11]. Ирритация коры, вызванная состоянием гипофронтальности, была типичной для реакций подгруппы III 1б. Возможно, формирование данной реакции было связано с чрезмерной активностью серотонинергической нейромедиаторной системы, морфологически доминирующей справа, проецирующейся в височно­центральных областях коры. Об этом свидетельствуют высокие ПРКС в проекциях C₄, T₄ и O₂ между показателями снижения уровней 1­го ИК и высокие обратные ранговые корреляции в проекциях Fp₂ и O₂, Fp₂ и T₄ между показателями разнонаправленных изменений уровней 1­го ИК (рис. 1).

Для неблагоприятных реакций ЦНС II 1a подгруппы в ответ на введение Цереброкурина, характеризующихся ростом дезорганизации ЭЭГ­паттерна и увеличением уровней 1­го ИК, были типичными высокие прямые ранговые корреляционные связи (высокие ПРКС) между показателями изменения (роста или тенденций к росту) 1­го ИК (рис. 2) в проекциях стволовых (О₁; О₂) и лимбико­гиппокампальных (Т₃; Т₄) регулирующих систем, стволовых (О₁; О₂) отделов и правополушарной фронтальной (Fp₂) областью, то есть «этажей» регуляторной системы головного мозга, в норме имеющих реципрокные отношения. Одновременная активность ретикуло­стволовых и лимбико­гиппокампальных систем приводит к дезинтеграции восходящих активирующих подкорковых влияний, «растормаживанию» коры, повышению возбудимости корковых генераторов ЭЭГ. Поэтому такая реакция ЦНС, зафиксированная хотя бы на уровне одного полушария после фармаковоздействия, является показанием к снижению дозы Цереброкурина.

Выявленные только в ответ на введение Цереброкурина у пяти пациентов с ОНМК реакции II 1б ПГ (рис. 2) отражали особенности функционирования правой гемисферы и связанных с нею диэнцефальных подкорковых образований. Синхронность в росте или тенденциях к росту значений 1­го ИК в правой гемисфере в ответ на введение Цереброкурина (высокие ПРКС в проекциях Fp₂ и C₄, C₄ и T₄, T₄ и O₂) свидетельствовала о снятии активирующих и регулирующих влияний диэнцефальных структур как на кору, так и на гиппокампально­лимбическую и ретикуло­стволовую системы, преимущественно орального отдела ствола (среднего мозга) (высокие ПРКС в проекциях T₃ и T₄, Fp₁ и Fp₂), структуры мозга, с общей дезинтеграцией подкорковых влияний, «растормаживанием» коры.

Для реакций II 2a подгруппы, характеризующихся снижением уровня дезорганизации ЭЭГ­паттерна, типичными были высокие ПРКС между показателями изменения 1­го ИК (рис. 2) в пределах одного полушария: справа — во всех исследуемых зонах, слева — в лобных, височных и центральных отделах. Такая синхронность в снижении или тенденциях к снижению значений 1­го ИМ в правой гемисфере в ответ на введение Цереброкурина была обусловлена возрастанием уровня активности диэнцефально­правополушарных подкорково­корковых взаимодействий [11]. Данную благоприятную реакцию ЦНС, свидетельствующую об адекватности и эффективности вводимой дозы препарата, обеспечивала активация Цереброкурином энергопродуцирующей и белоксинтезирующей функции нервных клеток с повышением активности синаптического аппарата нейронов диэнцефального уровня, таламогипоталамической области мозга.

Выводы

1. Было установлено, что не существует значимых различий между реакциями ЦНС в ответ на введение препарата Цереброкурин в суточной дозе 2 мл и препарата церебролизин в суточной дозе 50 мл у больных с ЧМТ или ОНМК.

2. Различные пути введения препаратов — внутримышечный для Цереброкурина и внутривенный для церебролизина — не влияли на характер фармакореакций ЦНС у больных с ЧМТ или ОНМК.

3. При введении нейропептидов — Цереброкурина в суточной дозе 2 мл или церебролизина в суточной дозе 50 мл — у пациентов с ОЦН различного генеза в первые трое суток после ЧМТ или ОНМК преобладали благоприятные реакции ЦНС — более 50 % всех изменений ЭЭГ — со снижением уровня дезорганизации ЭЭГ­паттернов за счет функционального восстановления регулирующих систем мозга от стволового до коркового уровня.

4. Максимальный ЭЭГ­эффект после применения Цереброкурина и церебролизина был зафиксирован на том уровне регуляторных мозговых систем, который изначально отличался наиболее выраженной степенью дисфункции.