Журнал «» 2(10) 2010

Традиционно считается, что эссенциальная артериальная гипертензия (АГ) является заболеванием неизвестной этиологии, возникающим вследствие взаимодействия генетических мутаций, в том числе и ренин­ангиотензин­альдостероновой системы (РААС), а также неблагоприятных экзогенных воздействий [12]. В последние годы выдвигается предположение, что артериальное давление (АД) является физическим фактором регуляции нарушенного метаболизма in vivo и одновременно составной частью биологической реакции воспаления, предназначенной для сохранения «чистоты» межклеточной среды многоклеточного организма. Единого мнения о том, является ли формирование АГ следствием частого повторения синдрома стрессорного ответа или следствием нарушений биологической функции эндоэкологии, нет [14]. Характеризующие состояние клеточного иммунитета индексы соотношений (ИС) лейкоцитов периферической крови одновременно являются факторами стратификации риска ишемии миокарда и нарушений ритма сердца [2]. В условиях напряжения при хронической сердечной недостаточности (ХСН) адаптационно­компенсаторных процессов, выявляющих как потенциальные скрытые возможности регуляторных систем, так и вероятные нарушения и дефекты метаболизма, лежащие в основе заболевания, определение ИС лейкоцитов в зависимости от наличия или отсутствия АГ представляется весьма важным не только с теоретической, но и с практической точки зрения, так как позволяет прояснить патогенетические механизмы заболевания и наметить новые возможные терапевтические пути коррекции патологии.

Материал и методы

Проведен анализ историй болезни 160 пациентов c ишемической болезнью сердца (ИБС) и 1573 больных ХСН (в том числе І стадии (ст.) — 729, ІІА ст. — 408, ІІБ–ІІІ ст. — 436), обусловленной ИБС. Среди больных ИБС АГ выявлена у 108 (67,5 %) — когорта А, у 52 (32,5 %) заболевание протекало с отсутствием АГ — когорта Б. Среди страдающих ХСН І ст. в когорту А отнесено 453 человека (62,1 %), в когорту Б — 276 (37,9 %), ХСН ІІА ст. — соответственно 254 (62,2 %) и 154 (37,8 %), ХСН ІІБ–ІІІ ст. — 246 (56,4 %) и 190 (43,6 %). При ИБС в когорте А систолическое АД составило 178,8 ± 2,6 мм рт.ст., диастолическое АД — 100,6 ± 1,2 мм рт.ст., в когорте Б — 125,0 ± 1,8 и 79,3 ± 1,0 мм рт.ст. соответственно, при ХСН І ст. — соответственно 167,3 ± 1,5 и 98,0 ± 2,1 мм рт.ст., 129,8 ± 1,1 и 80,2 ± 0,6 мм рт.ст., при ХСН ІІА ст. — 168,9 ± 1,8 и 96,9 ± 1,0 мм рт.ст., 128,4 ± 1,3 и 79,0 ± 0,9 мм рт.ст., при ХСН ІІБ–ІІІ ст. — 166,1 ± 1,9 и 95,5 ± 1,0 мм рт.ст., 128,6 ± 1,3 и 80,2 ± 0,8 мм рт.ст. Возраст (в годах) обследованных c ИБС: в когорте А — 55,9 ± 1,0, в когорте Б — 55,3 ± 1,5, c ХСН І ст. — 61,5 ± 0,5 и 59,5 ± 0,8, c ХСН ІІА ст. — 65,5 ± 0,6 и 64,3 ± 1,1, c ХСН ІІБ–ІІІ ст. — 65,0 ± 0,7 и 64,8 ± 0,7. По результатам общепринятых клинических исследований крови изучены дифференцированные лейкоцитограммы. Установлены лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) — отношение уровня нейтрофильных лейкоцитов к клеткам центрального (лимфоциты) и периферического (моноциты, эозинофилы, базофилы) звеньев иммуногенеза [8]. Вычислены ИС популяций лейкоцитов, представленные частным от деления относительного (процентного) содержания одной клеточной популяции на процентное содержание другой соотносимой популяции: нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ), нейтрофилов и моноцитов (ИСНМ), нейтрофилов и эозинофилов (ИСНЭ), моноцитов и эозинофилов (ИСМЭ), лимфоцитов и моноцитов (ИСЛМ), лимфоцитов и эозинофилов (ИСЛЭ), моноцитов и лимфоцитов (ИСМЛ) [18]. Статистическая обработка произведена с помощью программы Microsoft Excel for Windows 2000.

Результаты и обсуждение

Достоверное увеличение у больных ИБС по отно­шению к данным контроля и пациентов без АГ ИСЛМ (табл. 1) отражало нарушение взаимодействия при АГ эффекторного и аффекторного звеньев иммунного ответа, а возрастание относительно контроля (р < 0,05) при ИБС на фоне АГ в отличие от ИБС без АГ ИСНМ характеризовало при этом значение соотношения компонентов микрофагально­макрофагальной системы иммунной защиты.

Достоверные различия у лиц с АГ и без АГ ИСЛЭ также указывали на дифференцированные, зависящие от количественного равновесия клеток, которые принимают участие в реакциях гиперчувствительности замедленного и немедленного типа, механизмы развития ИБС с АГ и ее отсутствием. Дестабилизация атероматозных бляшек связана с преобладанием в клеточном инфильтрате фиброзного покрова макрофагов над лимфоцитами, наличием эозинофильных гранулоцитов, дезорганизацией и фокусами некроза соединительной ткани фиброзного покрова [7], и вовлеченность иммунных механизмов в патогенез ИБС [1], по­видимому, определяет зависимость возникновения осложнений этого заболевания от АГ, опосредованную особенностями изменений лейкоцитарной формулы. В развитии АГ придается значение дисбалансу между различными отделами мозга, усиливающими и тормозящими центральную симпатическую активность. Уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола у больных ИБС при АГ значительно выше, чем у здоровых. Инициальными регуляторными сдвигами со стороны прессорных систем при возникновении АГ являются активация РААС, гипер­ ­симпатико­тония, изменения почечно­объемного ме­ханизма регуляции АД и повышенная активность гипофиз­адреналовой системы [19]. Считают, что в основе АГ лежит адаптивная перестройка резистивных сосудов с дисфункцией эндотелия и двуединой гиперактивностью тканевого звена ренин­ангио­тензиновой системы (РАС), увеличение выработки вазопрессина, эндотелина­1, снижение содержания кининов и синтеза оксида азота эндотелием сосудов [4]. Реализация регуляторного эффекта на уровне клеток, участвующих в иммунном ответе, осуществляется с помощью адренергических веществ путем повышения специфической функции иммунокомпетентных клеток. Симпатическая и парасимпатическая нервные системы являются теми эфферентными путями, посредством которых осуществляется центральное воздействие на эффекторные органы иммунокомпетентной системы. Эволюционное развитие иммунной и эндокринной систем синхронно и взаимозависимо, эндокринная система находится под регуляторным контролем гипоталамуса, который влияние реализует на различные звенья иммуногенеза через гормоны гипофиза и периферических эндокринных желез. При хроническом избытке АКТГ угнетается биосинтез дезоксирибонуклеиновой, рибонуклеиновой кислот и белков в лимфоидных органах, что приводит к инволюции тимуса, редукции массы ткани селезенки и лимфатических узлов. Большие дозы экзогенных кортикостероидов вызывают угнетение гуморального иммунного ответа, небольшие — способны его стимулировать. Одним из возможных механизмов влияния АКТГ и глюкокортикоидов на иммунокомпетентные клетки является их способность изменять обмен циклических нуклеотидов [6]. В мембранной теории происхождения АГ ключевым считается смещение пределов регуляции концентрации свободного кальция цитоплазмы в сторону более высоких, чем в норме, значений с последующим развитием клеточного ресетинга — функциональной адаптации клетки к кальциевой перегрузке. Вследствие этого клетки воздействуют на системы нейрогормональной интеграции как бы изнутри — со стороны клеточной мишени, изменяя активность этих систем. Две основные внутриклеточные — аденилатциклазная и кальций­мобилизующая поли­­ фосфоинозитидная системы связаны между собой внутренними и внешними функциональными связями, обеспечивающими реципрокное взаимодействие указанных систем, которое контролирует самые различные физиологические и биохимические процессы, в том числе и функции иммунной системы. Одна из основных реакций клеточного иммунитета — фагоцитарная функция лейкоцитов, так же как и хемокинетические и хемо­таксические реакции полиморфноядерных лейко­цитов, — сопряжена с работой этих основных мессенджерных каскадов [17]. В развитие хронического иммунного воспаления вовлекаются провоспалительные цитокины, их рецепторы, различные типы лейкоцитов [11], и увеличение наряду с перечисленными изменениями при ХСН I ст. в сочетании с АГ показателя ЛИИ, вероятно, является отражением вызванного оксидантным и гемодинамическим стрессом, иммунными и аллергическими реакциями системного воспаления, нарушающего при АГ физиологическую функцию пораженных сосудов и приводящего к манифестации ХСН. Прогрессирующие нарушения действующих через мессенджерные каскады нейрогуморальных си­стем, одновременно являющихся эффекторами (симпатическая нервная система, тестостерон, пролактин, соматотропный гормон, содержание которого при тяжелой ХСН увеличивается в 11,5 раза, тироксин, АКТГ, глюкокортикоиды) и ингибиторами (парасимпатическая нервная система, эстрогены) кроветворения [9], дисбаланс дистанционного согласованного гуморального регулирующего воздействия на поэтинчувствительные клетки ростков кроветворения, иммунокомпетентные клетки, по­видимому, и обусловливают отличия в исследуемых показателях ИС в зависимости от присоединения АГ. Гиперактивация нейрогуморальных систем, которые являются своеобразным триггером, активирующим многие звенья патогенеза, играет важнейшую (самостоятельную) роль в прогрессировании и ХСН [5]. Морфофункциональная эволюция эндокринной системы и системы крови шла параллельно одновременно с развитием сосудистой системы [9], но система кровообращения филогенетически древнее нервной системы. Поэтому нейроэндокринная регуляция не могла формировать и изначально обеспечивать регуляцию гемодинамики, как не участвует она в дифференциации и специализации клеток, происходящих на всех ступенях эволюционного развития многоклеточных. Базисное управление местным тонусом сосудов остается за РАС, определяющей нозологическую принадлежность гипертензии и структурно­функ­циональную перестройку сосудов [4]. За каждым инцидентом повышения АД, независимо от его этиологии, обязательно последует активация секреции ренина и альдостерона. Без активации РААС in vivo не проходит ни одна физиологическая реакция [16]. Филогенетически древний мощный биологический медиатор, действующий через кальций­полифосфоинозидную систему, — ангиотензин II, который синтезируют клетки в каждом из паракринных сообществ в каждом из органов, инициирующий секрецию эндотелина­1 и функциональное превращение артериол мышечного типа в сосудистый «сфинктер» [16] и вызывающий повышение АД, вероятно, одновременно обусловливает изменения лейкоцитарной формулы, которые эволюционно предназначены для борьбы с повреждающим агентом, но при длительном течении процесса, по­видимому, становятся факторами, моделирующими атерогенез и, при генетической предрасположенности, формирующими эндотелиальную дисфункцию. По­видимому, те же самые призванные служить адаптационно­компенсаторными процессы, которые обусловливают активацию РААС и других нейро­эндокринных систем, вызывают одновременно и интенсификацию иммунной защиты. Полученные данные свидетельствуют о том, что особенности патогенеза заболевания, связанные с наличием или отсутствием АГ, определяют выраженность иммунологических расстройств (степень вовлечения иммунной системы) в зависимости от стадии патологического процесса. Увеличение (р < 0,05) при ХСН IIА ст. в отсутствие АГ, относительно ХСН I ст., ИСНЛ, ИСНМ выявляет значение соотношения клеток неспецифической и специфической защиты, микрофагальной и макрофагальной систем в прогрессировании недостаточности кровообращения у лиц без АГ. Достоверное повышение при ХСН IIА ст. у лиц без АГ ЛИИ, как относительно больных без АГ с ХСН I ст., так и лиц с АГ при ХСН IIА ст., характеризует значение воспалительных изменений в развитии ХСН без АГ как первичных факторов, обусловливающих тяжесть клинического течения заболевания, дисфункцию эндотелия, нарушение систолической и диастолической функции сердца [13], и являющихся самостоятельной причиной возникновения лабильности ХСН. Изменение количественного состава клеток белой крови приводит к дезинтеграции неспецифических и специфических механизмов иммунной системы. Сродство эндотелия с различными типами мигрирующих клеток, взаимодействие b2­интегринов нейтрофилов и b1­интегринов моноцитов с Ig­подобными белками эндотелиоцитов при первичности внешних гемических и гемодинамических факторов воздействия на сосуд (ХСН с АГ) или воспалительных изменений в сосудистой стенке (ХСН без АГ) [10], по­видимому, и определяют не только имеющиеся различия в показателях ИС, но и прогностическую значимость отдельных популяций лейкоцитов при ХСН с АГ, когда предиктором невыживания является относительное число лимфоцитов в периферической крови ниже 26 %, а в случае отсутствия АГ — число лейкоцитов ниже 6 ´ 109 [3]. Различия в ИС при АГ у больных ИБС, ХСН I и IIА ст. и отсутствие таких различий при ХСН IIБ–III ст., на наш взгляд, также свидетельствуют о том, что лабильность кровообращения обусловливают внутрисистемные отношения нейрогуморальных систем, дифференцируемые по наличию АГ, но в основе декомпенсации кровообращения лежат единые, не зависящие от АГ механизмы нарушения функционирования филогенетически более ранней по сравнению с нервной системой, но менее древней относительно локальных перистальтических насосов, связанных с функцией эндотелия, проксимальной части артериального русла, которую составляют сердце и артерии эластического типа [15]. Не исключено, что приобретенное в процессе эволюции прямохождение обусловливает дифференцированную реакцию различных отделов сердечно­сосудистой системы на возникновение ХСН с наличием или отсутствием АГ, связанную с однотипностью реакции более древних нейроэндокринных систем, к числу которых относится и РАС, на повреждение эволюционно более молодых образований. Полученные данные являются косвенным свидетельством того, что прогрессирование ХСН до лабильности кровообращения в сочетании с АГ обусловлено самой артериальной гипертензией, без АГ — первичными иммунно­воспалительными изменениями (причем роль воспалительных изменений в развитии ХСН без АГ настолько выражена, что они сразу же приводят к лабильности ХСН), но необратимость декомпенсации связана с не зависящими от АГ морфологическими нарушениями сердечно­сосудистой системы.

Выводы

1. При ИБС влияние АГ опосредуется нарушением взаимодействия эффекторного и аффекторного звеньев иммунного ответа, количественного равновесия клеток, которые принимают участие в реакциях гиперчувствительности замедленного и немедленного типа, соотношения компонентов микрофагально­макрофагальной системы иммунной защиты.

2. При ХСН I ст. к этим изменениям присоединяется влияние АГ на отношение уровня нейтрофильных лейкоцитов к клеткам центрального и периферического звеньев иммуногенеза, которое при ХСН IIА ст. приобретает противоположную направленность, что, вероятно, является косвенным свидетельством обусловленности прогрессирования артериальной гипертензии при ее наличии и воспалительными сдвигами при ее отсутствии.

3. Утрата влияния АГ на лейкоцитарную формулу при ХСН IIБ–III ст. свидетельствует о существовании единого, не зависящего от АГ морфологического субстрата заболевания как патофизиологической основы необратимости декомпенсации.