Журнал «» 1(9) 2010
Вернуться к номеру
Роль нового пептидного гормона уротензина II в патогенезе артериальной гипертензии и сахарного диабета
Авторы: Коваль С.Н., Старченко Т.Г., Мысниченко О.В., ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», г. Харьков
Рубрики: Семейная медицина/Терапия, Кардиология, Терапия
Версия для печати
В статье проанализированы данные литературы об эффектах биологически активного пептидного фактора уротензина ІІ (УТ-ІІ). УТ-ІІ является наиболее мощным из известных в настоящее время вазоконстрикторов. УТ-ІІ сочетает вазоконстрикторную активность с выраженными проатерогенными, диабетогенными и профиброгенными эффектами. Показана роль УТ-ІІ в развитии процессов гипертрофии и фиброзирования в сердце, сосудах и почках. Освещено участие УТ-ІІ в регуляции клубочковой фильтрации, диуреза, натрийуреза и повреждении почек. Обсуждена значимость создания новых препаратов, способных угнетать активность УТ-ІІ, для лечения артериальной гипертензии, атеросклероза, сердечной недостаточности, сахарного диабета и болезней почек.
Уротензин II, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ремоделирование сердца и сосудов, поражение почек.
На сегодняшний день одной из важнейших проблем кардиологии и эндокринологии является изучение механизмов развития и прогрессирования артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) 2го типа в случаях их сочетания. Установлены высокая распространенность и крайне неблагоприятный прогноз больных с данной сочетанной патологией [1]. Попытки исследователей найти ключ к разгадке столь тесного взаимодействия между указанными патологическими состояниями продолжаются. В связи с этим внимание ученых привлекают новые звенья патогенетических механизмов АГ и СД 2го типа, к числу которых может быть отнесен недавно обнаруженный пептид уротензин ІІ (УТІІ) [2].
УТІІ является наиболее мощным вазоконстриктором, известным в настоящее время. Впервые УТІІ был выделен около 30 лет назад из каудальной области спинного мозга рыб и относится к нейросекреторным гормонам. После обнаружения у человека УТІІ и его рецепторов началось изучение роли данного гормона в сердечнососудистой регуляции. УТІІ представляет собой 11аминокислотный циклический пептид, который обнаруживается в центральной нервной системе, почках, селезенке, простате, тимусе, надпочечниках, тонком кишечнике, а также определяется в крови и моче [3].
По выраженности своего вазоконстрикторного действия УТІІ существенно превосходит эндотелин1 [4]. При этом в отличие от эндотелина1, который оказывает вазоконстрикторное действие на все сосуды, эффекты УТІІ на васкулярную систему неоднородны и различаются в зависимости от локализации сосудистого русла, диаметра сосудов, наличия или отсутствия различных патологических состояний. Так, показано, что введение УТІІ методом ионофореза здоровым добровольцам вызывает вазодилатацию кожных сосудов, тогда как у больных с сердечной недостаточностью отмечается их сужение. Полагают, что такая сосудистая реакция обусловлена особенностями локального высвобождения эндотелиальных факторов и конечный результат определяется балансом и взаимодействием вазоконстрикторных и вазодилататорных веществ. Различия в направленности и выраженности действия УТІІ, возможно, также обусловлены плотностью рецепторов к УТІІ в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов в различных тканях [5].
В настоящее время накоплено достаточное количество данных, которые свидетельствуют о важной роли УТІІ в патогенезе АГ и развитии ее сердечнососудистых и почечных осложнений. Так, четко показано повышение уровня УТІІ в крови и моче у спонтанногипертензивных крыс [6]. Выявлена выраженная вазоконстрикторная реакция артериол кожи у больных АГ под влиянием местной обработки кожи УТІІ с помощью ионофореза в сравнении с практически здоровыми лицами контрольной группы [7].
Представляют интерес изменения, которые указывают на вовлеченность УТІІ в центральные механизмы регуляции артериального давления (АД). Была обнаружена экспрессия УТІІ в глиальных клетках головного мозга [8]. При введении УТІІ в различные структуры головного мозга у экспериментальных животных выявлена определенная зависимость характера гемодинамических эффектов от места введения УТІІ в головной мозг. Четкое повышение АД у экспериментальных животных обнаруживалось в случаях введения УТІІ в паравентрикулярное и аркуатное ядра и в желудочки мозга [9, 10]. Не менее интересным является то, что у больных АГ выявлена положительная корреляционная связь между средним АД и содержанием УТІІ в спинномозговой жидкости [11]. При этом уровни УТІІ в крови и спинномозговой жидкости у обследованных больных АГ достоверно не отличались от таковых у практически здоровых лиц.
Предполагается, что УТІІ является нейротрансмиттером или нейромодулятором в центральной нервной системе [8]. Данный гормон может играть важнейшую роль в центральных механизмах регуляции АД. Полученные результаты свидетельствуют об участии УТІІ в сложной функциональной перестройке нейрональных образований в центральной нервной системе, которые могут лежать в основе возникновения АГ.
Большой интерес представляет серия исследований, указывающих на вовлеченность УТІІ в ремоделирование сердца и, прежде всего, свидетельствующих о ключевой роли УТІІ в процессах фиброзирования миокарда. Так, в работе, выполненной на фибробластах сердца новорожденных крыс линии Wistar, проводилось определение экспрессии трансформирующего фактора роста бета1 (ТФРбета1), УТІІ и их рецепторов. Было установлено повышение под влиянием ТФРбета1 экспрессии коллагена 1го и 3го типа, 3оксипролина в исследуемых группах [12]. Отмечается также активация экспрессии ТФРбета1 под влиянием УTІІ. В то же время недавно разработанный антагонист УТІІ урантид блокировал данный эффект УТІІ [13]. Следовательно, УТІІ обладает выраженным профибротическим эффектом, который может опосредоваться через ТФРбета1.
Наряду с активацией процессов фиброзирования миокарда в ряде работ указывается на участие УТІІ в механизмах развития гипертрофии сердечной мышцы. В экспериментальных исследованиях обнаруживается выраженная экспрессия УТІІ в кардиомиоцитах [14–16]. Описано, что УТІІ вызывает профиброгенные эффекты в культуре сердечных фибробластов и может регулировать гипертрофические сигналы в кардиомиоцитах [17]. Было также установлено, что в культуре неонатальных кардиомиоцитов УТІІ способствует развитию их гипертрофии. У крыс хроническое введение УТІІ способствовало усилению синтеза коллагена фибробластами сердца и оказывало влияние на желудочковую контрактильность. Миокардиальная экспрессия УТІІ положительно коррелировала с фракцией изгнания и конечнодиастолическим размером левого желудочка [18]. УТІІ в культуре кардиомиоцитов крыс способствует реализации эффектов предсердного и мозгового натрийуретического гормона. В отдельных работах описана дисрегуляция матричных металлопротеиназ в кардиомиоцитах под действием УТІІ [19].
Роль УТІІ в ремоделировании сердца подтверждается и в ряде других исследований. Имеются указания на повышение уровня УТІІ и его рецепторов в миокарде при повреждении последнего. Интересно, что высокая экспрессия УТІІ может обнаруживаться при повреждении миокарда (в период постинфарктного ремоделирования миокарда) и в непораженной зоне сердечной мышцы. При этом в области интактного миокарда регистрировались процессы компенсаторной гипертрофии миокарда [20]. На модели хронической гипоксии у крыс, которая поддерживалась в течение 4 недель, на фоне формирования легочной гипертензии и правожелудочковой гипертрофии сердца наблюдалось увеличение экспрессии УТІІ и его рецепторов в сердце [21].
Ряд работ свидетельствует об участии УТІІ в формировании ремоделирования сердца при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Высокое содержание УТІІ в миокарде выявляется на поздних стадиях ХСН. Кроме того, получены четкие данные об отрицательном инотропном эффекте УТІІ [22]. Данные о роли УТІІ в развитии ХСН представляются такими убедительными, что были проведены доклинические этапы и получены первые результаты клинических испытаний антагониста УТІІ — SB 611812 при ХСН. Результаты исследований по применению данного антагониста УТІІ у больных с высокими концентрациями в плазме УТІІ обнаружили значительное повышение систолической функции сердца и регресс гипертрофии миокарда, уменьшение толщины сосудистой стенки [23]. Однако, с другой стороны, было установлено, что высокие концентрации в крови УТІІ у больных инфарктом миокарда и ХПН ассоциировались с лучшим прогнозом [24].
Приведенные данные позволяют рассматривать УТІІ в качестве мощного фактора, способствующего фиброзированию миокарда и вовлеченного в процессы развития гипертрофии миокарда. При этом роль УТІІ в формировании гипертрофии сердечной мышцы остается неясной.
Исследования последних лет указывают также на весомую роль УТІІ в ремоделировании сосудистой стенки. Обнаружена выраженная экспрессия УТІІ в гладкомышечных клетках сосудов. Показано, что УТІІ обладает митогенным, прооксидантным и провоспалительным действием [25, 26]. Предполагается, что УТІІ в первую очередь способствует активации провоспалительных и пролиферативных процессов в сосудистой стенке (показана более высокая концентрация его рецепторов в таких клетках, как моноциты, лимфоциты и макрофаги) [27–29]. Результаты ряда исследований свидетельствуют о вкладе УTІІ в процессы увеличения жесткости сосудистой стенки, которая в значительной степени определяется уровнем в ней коллагена. В эксперименте установлена роль УTІІ в механизмах нарушения синтеза коллагена [30].
Получены данные о значимости УTІІ и в инициации, и в прогрессировании атеросклероза. Установлено повышенное содержание УTІІ в атеросклеротической бляшке, что может вызывать активацию ряда факторов роста и цитокинов, таких как ТФРбета1, интерлейкин3 и гранулоцитарномакрофагальныйколониестимулирующий фактор роста [31]. В свою очередь, показано, что, в частности, ТФРбета1 может способствовать дальнейшей инвазии моноцитовмакрофагов в участок атеросклеротического поражения. Кроме того, известно, что моноцитымакрофаги сами являются непосредственными источниками образования УTІІ [32]. Вместе с тем имеются данные о том, что УTІІ способен регулировать функцию макрофагов.
Необходимо особо подчеркнуть важность как для ремоделирования сосудов, так и сердца, факта наличия синергизма между УTІІ и ТФРбета1. Роль ТФРбета1 в ремоделировании сердца и сосудов и их фиброзе в настоящее время хорошо продемонстрирована [33].
Касаясь механизма проатерогенного действия УТІІ, необходимо отметить, что последний способен ускорять формирование пенистых клеток и стимулировать пролиферацию гладкомышечного слоя сосудов. Значимыми в этом плане могут быть такие эффекты УТІІ, как активация фермента ацилКоАхолестеринацилтрансферазы1, повышение экспрессии ингибитора активатора плазминогена, активация НАДФоксидазы [26].
Подтверждением роли УТІІ в атерогенезе могут служить и следующие исследования. Установлено, что в атеросклеротически измененном участке аорты крысы экспрессия УТІІ и его рецептора обнаруживается на макрофагах и интимальных гладкомышечных клетках и существенно превышает таковую в интактном участке сосуда. Длительное введение УТІІ мышам ускоряло атеросклеротическое поражение аорты [18]. Значительный интерес представляют данные о повышении плазменного уровня УТІІ у экспериментальных животных и больных с атеросклерозом коронарных и каротидных сосудов в сравнении со здоровыми [34]. Приведенные факты могут указывать на связь плазменного уровня УТІІ с выраженностью процессов атеросклероза в эксперименте и клинике [35]. Можно предположить, что процессы атерогенеза прежде всего связаны со степенью локального повышения образования УTII в сосудистой стенке.
Рассматривая роль УТІІ в механизмах сосудистого ремоделирования и атерогенеза, необходимо упомянуть о результатах исследования, свидетельствующего о том, что при экспериментальном повреждении сосуда наряду с возникновением воспалительной реакции отмечается и усиление экспрессии УТІІ [36, 37]. Такие данные могут указывать на важную роль УТІІ в процессах посттравматического ремоделирования и формирования неоинтимы. Можно предположить значимость УТІІ в формировании процессов стенозирования сосудов. Таким образом, УТІІ может представлять собой одну из важных целей в разработке медикаментозных методов профилактики развития рестенозов сосудов. В этом плане очень обнадеживающими являются данные экспериментальных исследований с антагонистом УТІІ, введение которого животным с рестенозом каротидной артерии после ангиопластики вызывало увеличение просвета сосуда. При этом обнаруживалось достоверное уменьшение толщины комплекса интимамедиа (КИМ) на 60 % [38].
В настоящее время хорошо показана тесная взаимосвязь между АГ и метаболическим синдромом (МС), одними из важнейших компонентов которого являются инсулинорезистентность (ИР), нарушения толерантности к глюкозе и СД 2го типа. В связи с этим значительный интерес представляет анализ имеющихся данных литературы, касающихся возможной роли УТІІ в нарушении обмена углеводов [28]. Установлена взаимосвязь между УТІІ и избыточной массой тела, уровнем глюкозы крови натощак [39]. Выявлено повышение синтеза УТІІ у больных с СД 2го типа [40]. Исследования на животных показали, что УТІІ ингибирует синтез инсулина путем влияния на бетаклетки поджелудочной железы, таким образом способствуя повышению уровня глюкозы крови [41]. Установлено, что экспрессия гена УТІІ ассоциирована с ИР и СД 2го типа [42, 43]. Доказательство диабетогенного действия УІІ получено в экспериментальных исследованиях у крыс со стрептозотоциновым инсулинозависимым СД. При введении антагониста УТІІ АСТ 058362 в дозе 300 мг/кг массы тела происходило повышение уровня инсулина и улучшались показатели углеводного и липидного обмена [44]. Вместе с тем в другом исследовании плазменных уровней УТІІ у больных СД с нормальным уровнем креатинина сыворотки крови не было выявлено взаимосвязи УТІІ с содержанием глюкозы крови [45].
Интересны описываемые в литературе взаимоотношения между УТІІ и ангиотензином ІІ — мощным вазоконстрикторным фактором, которому в настоящее время отводится одно из ключевых мест в патогенезе АГ, ремоделировании сердца и сосудов, повреждении почек, в том числе и у больных СД. Так, у экспериментальных животных с СД выявляется отрицательная взаимосвязь между уровнями УТІІ и ангиотензина ІІ: повышение уровня ангиотензина ІІ ассоциируется с невысоким уровнем УТІІ [46].
При рассмотрении результатов исследования взаимосвязи между УТІІ и механизмами развития АГ и МС, СД 2го типа необходимо отметить исследование, в котором оценивались плазменные уровни УТІІ у больных с абдоминальным ожирением и наличием или отсутствием АГ [47]. При этом было выявлено достоверное снижение уровней УТІІ у больных абдоминальным ожирением в сочетании с АГ в сравнении с нормотензивными лицами без ожирения. Кроме того, выявляются определенные различия в уровнях УТІІ в зависимости от времени суток (наибольшие уровни обнаруживались в утренние и дневные часы).
Описанные выше данные, несмотря на их малочисленность, указывают на несомненную патогенетическую роль УТІІ в развитии ИР и СД.
При рассмотрении спектра действия УТІІ в аспекте выяснения его роли в развитии АГ, а также, что оказалось не менее важным, СД, необходимо отметить, что, по данным литературы, одним из источников УТІІ являются почки. УТІІ обнаружен в проксимальных канальцах и выносящих протоках, а его рецепторы локализованы в медуллярном слое почки [48]. Экспериментальные данные показали, что экзогенное введение УТІІ крысам повышает скорость клубочковой фильтрации, диурез и натрийурез. В то же время блокада УТІІ его антагонистом урантидом у крыс, находившихся в медикаментозном сне, способствовала снижению почечной фильтрации, экскреции натрия и воды [49].
Повышение экспрессии УТІІ в почках ассоциируется со значительным увеличением синтеза профибротических факторов: ТФРбета1, фибронектина и коллагена ІV типа. Интересно, что при этом уровень ангиотензина ІІ не изменяется. Таким образом, УТІІ может опосредовать развитие почечного фиброза и почечной дисфункции независимым от ангиотензина ІІ путем [50].
Роль УТІІ в повреждении почек подтверждается и в клиническом исследовании с использованием антагониста рецептора УТІІ палорусана у больных с диабетической макроальбуминурией. Этот антагонист существенно снижал экскрецию альбумина у данной категории больных [51].
Таким образом, УТІІ является несомненно одним из важнейших факторов регуляции гомеостаза. Особый интерес вызывает то, что УТІІ сочетает в себе мощное вазоконстрикторное действие с четкими проатерогенными, диабетогенными и профиброгенными эффектами, способностью инициировать процессы фиброзирования в сосудах, сердце и почках. Чрезвычайно важно его влияние на регуляцию клубочковой фильтрации диуреза и натрийуреза и участие в повреждении почек.
Изучение такого фактора, который оказывает многокомпонентное действие на указанные звенья гомеостаза, может дать ключ к лечению целого ряда взаимосвязанных между собой патологических состояний, к которым относится АГ, атеросклероз, ХСН, МС, СД и поражение почек. Важно, что уже на сегодняшний день такая перспектива начинает открываться в связи с созданием серии блокаторов эффектов УТІІ, которые находятся на разных этапах изучения. Вместе с тем в механизмах действия УТІІ остается много неясного, что, несомненно, требует серьезных и глубоких исследований.
1. Коваленко В.Н., Свищенко Е.П. Артериальная гипертензия у особых категорий больных. — К.: МОРИОН, 2009. — 376 с.