Международный эндокринологический журнал 3 (27) 2010

Введение

Среди наиболее актуальных проблем современного здравоохранения выделяется проблема диагностики, терапевтической тактики и медицинского прогноза при полиморбидной патологии [1]. Медицинская характеристика развивающегося социума отражает прогрессирующий рост соматической патологии в сочетании с метаболическим синдромом и сахарным диабетом (СД), что вносит значительный вклад в структуру смертности населения [2]. Изучаются как отдельные аспекты полиморбидности, так и проблема в целом [3]. «Категория сложности» ведения пациента возрастает многократно, если соматическое заболевание сочетается с системным полиорганным, таким как сахарный диабет. Одновременное формирование у пациента нескольких заболеваний — артериальной гипертензии, атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС) и сахарного диабета не только создает значительные трудности в диагностике, но и влияет на качество оказания помощи и ухудшает прогноз [4].

Системный подход к изучению коморбидной патологии отвечает условиям нового направления в диагностике, направления будущего — вненозологического подхода к оценке функций организма, позволяет развивать и совершенствовать реабилитационное направление в медицине. Актуальная разработка адекватной системы оказания лечебно­диагностической помощи, основанной на системном анализе с выделением факторов риска, оказывающих воздействие на возникновение и течение коморбидной патологии, позволяет перейти к вопросам прогнозирования.

Цель исследования — оптимизация комплексной оценки состояния реабилитационных возможностей организма, прогноза течения заболевания и программ ре­абилитации для повышения качества оказания медицинской помощи больным с патологией внутренних органов на фоне сахарного диабета.

Материалы и методы исследования

Комплексное клинико­функциональное обследование осуществлено у 513 больных СД 1­го (СД1) и 2­го (СД2) типа, из которых 485 человек полностью завершили запланированную программу исследования. Диагноз сахарного диабета устанавливался в соответствии с рекомендациями ВОЗ 1999 г. Тип СД, компенсацию и степень тяжести сахарного диабета оценивали в соответствии с алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом.

Изучение характера соматической патологии проводили в двух клинических группах. Поскольку главной задачей было исследование причинно­следственных связей и механизмов формирования синдромов полиморбидности при сахарном диабете, а не наоборот, мы концептуально распределяли пациентов в группы наблюдения и сравнения по принципу изучения критериев, характеризующих особенности фонового заболевания: тип СД, тяжесть течения и степень компенсации. Критериями исключения из исследования были: возраст младше 20 и старше 60 лет; отсутствие согласия больного на участие в исследовании.

Группа наблюдения включала 342 пациента с неудовлетворительной компенсацией сахарного диабета. Группу сравнения (171 чел.) — составили пациенты, длительное время (1 год и более) имеющие показатели углеводного обмена, соответствующие клинико­метаболической компенсации, у которых уровень НbА1с не превышал 7 %.

Полиморбидность оценивалась по индексу коморбидности Чарлсона (ИК) (Charlson M.E. et al.,1987; 2007). Индекс Чарлсона для пациентов группы наблюдения соответствовал 3,19 соматического заболевания на человека среди больных СД 1­го типа и 8,32 — среди больных СД 2­го типа. В группе сравнения ИК был 2,4 и 4,8 соответственно, что подтверждает правильность выбранной нами схемы распределения в клинические группы.

Гормональный профиль оценивали по содержанию иммунореактивного кортизола, трийодтиронина, свободного и связанного тироксина радиоиммунологическим методом иммунохемилюминесцентного анализа на аппарате Immulite 2000.

Оценка вегетативного обеспечения проводилась методом кардиоинтервалографии. Определялись показатели: Мо (мода), АМо (амплитуда моды), ВР (вариационный размах). Вычисляли производный показатель — индекс напряжения регуляторных систем (ИНHC) и показатель активности регуляторных систем (ПАРС). Вариабельность сердечного ритма (ВРС) изучалась с использованием аппарата «Валента», оснащенного программой для компьютерной обработки показателей спектрального анализа: TP, HF, LF, VLF, ULF, LF/HF, HF (%), LF (%), VLF (%), ULF (%), ИЦ, ИАП и показателей временного анализа: SDNN, SDANN, pNN50. Суточный мониторинг артериального давления проводился на аппарате BР LAB (Н. Новгород) с определением 4 групп основных показателей: средних значений, медианы, моды измерений АД; индексов нагрузки давлением — индекса времени и индекса площади; показателей суточного ритма АД: степени ночного снижения АД для систолического и диастолического АД; показателей вариабельности АД — стандартного отклонения от среднего значения АД. Дополнительно учитывались: максимальные величины АД, увеличение АД утром по сравнению с ночными часами, скорость нарастания АД, наличие «пика» величин АД, интегральный индекс неблагополучия в утренние часы, индекс времени гипотензии.

Исследования моторно­эвакуаторной функции проводили с использованием сцинтилляционной гамма­камеры МВ 9200, оснащенной ЭВМ «Микросегамс» (Венгрия). Исследование секреторной функции желудка с помощью интрагастральной рН­метрии (аппараты АГМИ­01, «Исток­система», Фрязино, Московская область).

В оценке функционального состояния психосоциальной сферы и качества жизни использован метод SF­36. Оценка когнитивного потенциала Р300 проводилась в соответствии с рекомендациями Международной ассоциации клинических нейрофизиологов (1998 г.). Оценка адаптационных возможностей организма по индексу функциональных изменений по формуле А.П. Берсеневой (1997). Для оценки прогноза заболевания и эффективности реабилитации использовался разработанный нами способ оценки базовой составляющей реабилитационного потенциала посредством определения морфофункционального индекса (МФИ).

Обработка полученных данных производилась с помощью пакета программ Statistica 6.0 (Matematica®, Matlab®, Harvard Graphics®) американской фирмы StatSoft (1995 г.). Базовыми методами статистического исследования были: линейная описательная статистика (Discriptive Statistics) с исчислением корреляции средних, стандартных отклонений (corrs/means/SD), критерия Стьюдента (t­test for independent samples), нелинейный метод множественной регрессии (Multiple Regression) и кластерный анализ (Claster Analisis). Качественные переменные представлены в виде абсолютных и относительных частот встречаемости (%). Количественные переменные в 2 независимых группах сравнивались при нормальном типе распределения методом дисперсионного анализа Anova, при других формах распределения применялся непараметрический метод с использованием U­критерия Манна — Уитни для двух групп сравнения или непараметрический метод Краскела — Уоллиса для трех независимых групп. Достоверность различий независимых групп по качественным признакам оценивалась непараметрическим методом с использованием двустороннего точного критерия ­Фишера. За уровень статистической значимости принимали р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико­метаболические и функциональные показатели изучались с позиций их значимости для клинической экспертизы и наличия корреляционных отношений с показателями коморбидности и реабилитационными возможностями организма.

Пациенты, впервые взятые на учет с диагнозом СД 1­го типа, как правило, сопутствующей терапевтической патологии не имели, индекс коморбидности Чарлсона составлял 2,0. В процессе динамического наблюдения у больных СД типа 1 частота регистрации патологии системы пищеварения преобладала над заболеваниями сердечно­сосудистой системы. При СД типа 2 на момент установления диагноза уже имелся достаточно длительный анамнез по соматическим заболеваниям. В группе из 55 больных с впервые выявленным СД 2­го типа на момент установления диагноза 10,9 % пациентов уже состояли на учете по артериальной гипертензии, 14,5 % наблюдались в связи с патологией желудочно­кишечного тракта и гепатобилиарной системы, у 5,4 % был поставлен диагноз ИБС. В этих случаях значительных затруднений в диагностике не наблюдалось. С увеличением длительности диабета не только росла доля больных с патологией сердечно­сосудистой системы, что закономерно и обоснованно, но и наблюдалось прогрессирующее нарастание полиморбидности по патологии органов пищеварения. В структуре сопутствующей патологии у пациентов группы наблюдения преобладала артериальная гипертензия (70 %), что довольно близко к средним значениям (Z = 0,24; р = 0,81). У больных с удовлетворительной компенсацией сахарного диабета АГ наблюдалась реже (Z = 2,33; р = 0,02), но тем не менее отмечена у каждого второго пациента. Среди пациентов, прошедших комплексное обследование (ЭКГ, суточный мониторинг сердечного ритма, консультации кардиолога), наличие ИБС отмечено у 2,3 % больных с СД 1­го типа и 25,4 % пациентов с СД 2­го типа в группе наблюдения и 33,3 % больных с СД 2­го типа в группе сравнения.

Распространенность сопутствующих заболеваний, связанных с патологией пищеварительной системы у больных СД 2­го типа зависела от особенностей течения диабета и составила 91,5 % в группе больных с неудовлетворительной компенсацией заболевания и 23,2 % в группе сравнения (Z = 8,2; p < 0,001). Наиболее часто фиксировались гастриты и гастродуодениты 41,0 % у больных СД 2­го типа в группе наблюдения и 25,3 % — в группе сравнения. Терапевтический диагноз выставлялся, очевидно, и больным с проявлениями гастроинтестинальной формы вегетативной нейропатии. У больных СД 2­го типа различия в структуре патологии пищеварительной системы сравниваемых групп оказались незначительны, так же как и при патологии мочевыводящей системы.

Достаточно часто встречались сопутствующие заболевания мочевыводящей системы у больных СД как 1­го типа (24,8 % в группе наблюдения и 9,7 % в группе сравнения), так и 2­го типа (36,6 % в группе наблюдения и 35,2 % в группе сравнения). Однако компенсация СД для обеих групп не имела принципиального значения (СД1: Z = 0,37; р = 0,71; СД2: Z = –0,07; р = 0,95). Среди больных СД 1­го типа компенсация нарушений углеводного обмена уменьшала количество пациентов с воспалительными процессами в мочеполовой системе с 24,8 % в группе наблюдения до 9,7 % в группе сравнения. Для больных СД 2­го типа актуальной проблемой была избыточная масса тела (88,7 % в группе наблюдения), причем в группе сравнения ожирение встречалось в 2 раза реже, чем в группе наблюдения (44,4 %; Z = 6,45; p < 0,001).

Параллельно нарастающей длительности течения заболевания отмечается прогрессирование осложнений СД с максимальным риском в период 11–15 лет от начала заболевания. Некоторое снижение риска в 5­й группе связано с тем, что часть пациентов выбыла из исследования по причине летальности раньше 15­летнего периода. В 5­й группе наблюдения оказались пациенты, которые лучше контролировали свое заболевание, ежегодно получали стационарное лечение в специализированном отделении, отказались от вредных привычек.

В рамках реализации проекта «Мониторинг формирования патологии внутренних органов при сахарном диабете» у 128 больных сахарным диабетом 2­го типа (92 женщины и 36 мужчин) на протяжении 7–16 лет анализировалось формирование патологии желудочно­кишечного тракта. У 52 человек этой группы за период с 1995 по 2008 год оценена динамика клинических характеристик желудочно­кишечного тракта, морфофункциональная картина и состояние нейроэндокринной регуляции и с этих позиций перспективы прогностического применения МФИ и ПАС. Возраст больных при включении в группу наблюдения составил 22–46 лет, продолжительность заболевания от 6 месяцев до 3,5 года. В начале исследования эпизодические жалобы со стороны желудочно­кишечного тракта регистрировались в единичных случаях и были связаны с эпизодами декомпенсации диабета. Через 13 лет практически все обследуемые (49 из 52 больных) предъявляли те или иные жалобы, связанные с расстройством пищеварения. Клинические проявления состояния моторно­эвакуаторной функции гастродуоденальной зоны в динамике сопоставлялись с показателями электрогастрографии (ЭГГ), радиоизотопной сцинтиграфии и рН­метрии (с оценкой наличия и степени выраженности дуоденогастрального и гастро­эзофагеального рефлюксов). Данные ЭГГ, проведенной у каждого больного не менее двух раз (в начале исследования и спустя 8–13 лет), позволили проанализировать динамику тонических характеристик желудка за период наблюдения. Данные электрогастрографии и динамической гастросцинтиграфии позволили проанализировать динамику тонических характеристик желудка за период наблюдения.

При сопоставлении тонических и эвакуаторных характеристик желудка с характеристиками вегетативной регуляции зарегистрирована высокая частота случаев, когда замедление эвакуации пробного завтрака из желудка и повышение частоты колебаний его стенок (r = 0,41; р < 0,05) сочеталось с наклонностью к дизритмии (r = 0,62; р < 0,01).

Задержка пищи в желудке по данным гастросцинтиграфии и нарушение ритма тонического состояния его стенок могут объяснить высокую частоту регистрации рефлюксов содержимого желудка (изжога, отрыжка, позывы на рвоту и рвота съеденной пищей). В тех случаях, когда скорость эвакуации пробного завтрака не была изменена, регистрировалось нарушение ритмичности сокращения стенок желудка — синдром дизритмии.

Полученные данные были сопоставлены с результатами фиброгастроскопии желудка и двенадцатиперстной кишки, проведенной повторно всем больным в 2000 году, повторно в 2001–2008 гг. и 30 больным в августе — ноябре 2009 года. По данным фиброгастроскопии, во всех случаях выявлена тенденция к формированию субатрофических изменений слизистой желудка. Ни в одном наблюдении не зарегистрированы признаки истинного атрофического гастрита.

Результаты комплексной оценки функционального состояния желудочно­кишечного тракта и нейрогуморальной регуляции на завершающем этапе были связаны с особенностями течения сахарного диабета (стабильное или лабильное течение). Качество компенсации диабета значимо коррелировало с разнообразием и степенью выраженности жалоб больных, показателями рН­метрии, но не с характеристиками динамической гастросцинтиграфии. Не было выявлено связи между уровнем компенсации углеводного обмена и степенью клинических проявлений энтерального синдрома и копрологическими показателями (r = 0,15, p > 0,05, и r = 0,24, p > 0,21, соответственно).

У больных с неудовлетворительной компенсацией диабета чаще наблюдалось снижение секреторной функции желудка: рН тела желудка — 2,28 ± 0,46, антрального отдела — 2,57 ± 0,54. В процессе мониторинга значимая взаимосвязь качества компенсации диабета и показателей рН­метрии сохранялась (r = 0,66; p < 0,05).

В результате определены характерные проявления вегетативной дисрегуляции желудка: снижение моторно­эвакуаторной функции желудка, так называемый ленивый желудок; нарушение тонуса стенки желудка с формированием синдрома дизритмии; нарушение влияния n.Vagus на париетальные клетки желудка при сохранении возможностей повышения рН на субмаксимальную нагрузку гистамином; высокая частота безболевых форм язвенной болезни желудка, эрозивного гастрита, рефлюкс­гастрита и рефлюкс­эзофагита.

Секреция гастрина на инсулиновый клэмп в группах с эйтоническим и гиперсимпатикотоническим состоянием автономной нервной системы была разнонаправленной. В группе с эйтонией на всех стадиях теста зарегистрирована гипергастринемия. Динамика показателей не имела значимой корреляции с такой характеристикой тонуса парасимпатической нервной системы, как вегетативное равновесие (r = 0,03), но была связана с нарушением вегетативного равновесия (r = 0,42), обусловленного снижением симпатической иннервации: АМо (r = –0,52), ИНРС (r = –0,47).

Таким образом, понижение секреторной функции желудка у больных СД связано, с одной стороны, с уменьшением содержания или отсутствием собственной продукции одного из физиологических стимуляторов желудочной секреции — инсулина, с другой — с развитием патологии желудочно­кишечного тракта.

По данным динамической рН­метрии выявлено прогрессирующее снижение кислотообразующей функции желудка, а по данным гастросцинтиграфии — снижение его эвакуаторной функции. Наиболее значимое снижение пропульсивной функции (выделение зон интереса при гастросцинтиграфии) отмечено в пилорическом отделе желудка. Эндоскопическая картина характеризовалась тенденцией к формированию атрофических изменений слизистой оболочки желудка. Частота регистрации эрозивно­язвенных дефектов слизистой оболочки желудка составила за первые 5 лет мониторинга 18 %, за последующие 5 лет — 63,6 %. По данным фиброгастроскопии, проведенной в 2008–2009 гг., только в 7 случаях не было зарегистрировано эрозивно­язвенных дефектов слизистой оболочки. Функциональное состояние желудочно­кишечного тракта через 10 лет от манифестации диабета не зависело от его компенсации, но выявило достаточный уровень корреляции с длительностью заболевания.

Зарегистрированная нами отрицательная корреляция между ИНРС, обусловленная прежде всего гиперсимпатикотонией, и замедление моторно­эвакуаторной функции желудка объяснимы с позиции того, что поражаются обе части ВРС. Развивается денервационный эффект (эффект Орбели), который проявляется не повышением мощности функции симпатической нервной системы, а увеличением ее тонуса, что подтверждается положительной корреляцией между рН и Т1/2 в нашем исследовании (r = 0,52).

Доказано, что развитие и прогрессирование сопутствующей патологии оказывают влияние на клиническую картину СД. Заболевания желудочно­кишечного тракта у больных сахарным диабетом развивались на фоне прогрессирования СД, и у пациентов с давностью болезни более 10 лет отмечены в 100 % наблюдений. Установлено прогрессирующее развитие функциональных расстройств желудочно­кишечного тракта, которые через 10–13 лет от начала СД оформились в органические изменения. Определяющую роль в нарушениях моторно­эвакуаторной функции желудка имело снижение симпатической иннервации с формированием гиперсимпатикотонии — эффекта Орбели (денервационной гиперчувствительности), а в нарушении кислотообразующей функции — наличие и степень снижения парасимпатической иннервации, парасимпатического тонуса автономной нервной системы (АНС). Степень напряжения регуляторных систем зависит от тонуса симпатического отдела автономной нервной системы и влияет на мобилизацию функционального резерва, который имеет прямую связь с уровнем функцио­нирования и обратную — со степенью напряжения регуляторных систем. Судить о функциональном резерве и, следовательно, о реабилитационном потенциале можно по соотношению уровня функционирования и степени напряжения регуляции, сопоставляя показатели вегетативного гомеостаза и функционирования ЖКТ. Важнейшим критерием является возможность прироста степени гиперсимпатикотонии и уровня регуляции (централизация процессов управления).

Риск развития сопутствующих заболеваний пищеварительной системы также был выше у больных с тяжелым течением СД2 (RR = 1,21, p < 0,001; OR = 2,09) и давностью заболевания более 10 лет. В группе больных СД2 с давностью СД более 10 лет RR (3,75) и OR (4,65) оказались практически равны. Резко увеличивались шансы на развитие гастропатологии при избыточной массе тела (OR = 5,37; p < 0,001).

Компенсация СД незначительно влияла на прогноз сопутствующих заболеваний пищеварительного тракта у больных СД1 (RR = 1,11, р = 0,088; OR = 1,18), но в группе больных СД2 при плохой компенсации диабета риск сопутствующей патологии увеличивался многократно (RR = 3,94, р = 0,001; OR = 35,3, p < 0,001). У 12 пациентов с лабильным течением СД1 были выявлены эндоскопически подтвержденные сопутствующие хронические гастриты (5) и гастродуодениты (7), осложненные дуоденостазом (4), дуоденогастральным рефлюксом (12).

Лабильное течение СД и риск формирования заболеваний пищеварительного тракта были связаны между собой при изучаемых типах СД (СД1 — OR = 5,0, p < 0,001; СД2 — OR = 4,8, p < 0,001). Индекс атерогенности ≥ 3 оказывал влияние на риск развития патологии пищеварительного тракта у больных СД1 (RR = 1,47, р = 0,035; OR = 1,94, p < 0,001), а у больных СД2 наблюдалась отрицательная ассоциация (RR < 1, p < 0,001).

В процессе исследования зарегистрировано прогрессирующее увеличение количества больных АГ как при СД 1­го типа, так и при СД 2­го типа. Однако на начало наблюдения у больных СД типа 1 ни в одном случае не выявлена АГ, а последующая динамика артериальной гипертензии связана прежде всего с формированием диабетической нефропатии и ее прогрессированием (r = 0,72, р < 0,001). У больных сахарным диабетом 2­го типа на начало наблюдения уже в 19,7 % регистрируются эпизоды появления АГ более 140/85 мм рт.ст., а у 6,6 % выявлена хроническая инфекция мочевыводящих путей. В дальнейшем скорость прогрессирования АГ у больных СД2 была ниже, чем при СД 1­го типа (65 и 39,8 % соответственно), и в меньшей степени связана с патологией почек (57,3 и 19,9 % соответственно).

Эффективность контроля артериального давления была достаточно высокой в условиях стационара и при выписке, на этапе восстановительного лечения в условиях санатория. Но как только медицинский контроль над больными ослабевал (амбулаторный этап), практически у 1/2 больных показатели АД превышали целевые значения.

Установление достоверной связи морфофизиологического индекса (уровня МФИ) с наличием артериальной гипертензии и автономной нейропатии у больных сахарным диабетом позволило перейти к следующему этапу исследования, а именно определению наиболее значимой в диагностическом плане и контроле течения СД группы показателей АД.

Отдельно были рассмотрены показатели суточного мониторинга артериального давления как критерии клинико­функциональной диагностики и оценки реабилитационного прогноза.

В нашем исследовании риск развития сопутствующей сердечно­сосудистой патологии имел положительную ассоциацию с СД 2­го типа (RR = 3,4, p < 0,001), и шансы на формирование сердечно­сосудистой патологии при 2­м типе диабета были значительно выше (OR = 15,7; X2 = 151,6). Тяжесть течения имела значение у больных СД1 (RR = 1,96, р = 0,095) и в 3 раза увеличивала риск формирования сердечно­сосудистых заболеваний (OR = 3,47; р = 0,008), однако для СД2 тяжесть течения имела слабовыраженную отрицательную ассоциацию для RR (RR = 0,86, p < 0,001) и влияла на увеличение шансов (OR = 0,39; р = 0,03).

Длительность течения СД1 более 10 лет способствовала увеличению относительного риска и отношения шансов (RR = 3,27, p < 0,001; OR = 2,95). В группе больных СД2 RR приближался по значению к 1, что свидетельствовало об отсутствии ассоциации по признаку давности заболевания. Положительная, но слабая ассоциация отмечена у больных СД 2 с ИМТ более 30 (ОR = 1,17, р = 0,063). Увеличивался риск возникновения сердечно­сосудистых заболеваний при плохой компенсации СД1 (RR = 1,22, р = 0,021; OR = 1,39), но еще в большей степени СД2 (RR = 1,14, p < 0,001; OR = 3,91). Резкие колебания уровня гликемии у больных СД1 в отличие от пациентов с СД2 также в несколько раз повышают риск развития сопутствующей сердечно­сосудистой патологии (RR = 2,46, р = 0,009; OR = 7,5). Также подтвердилось значение нарушений липидного

обмена (индекс атерогенности) в развитии и прогрессировании сердечно­сосудистых заболеваний у больных диабетом, и гораздо более значимым этот фактор был у больных СД1 (OR = 10,5).

Оценивая по тем же критериям риск развития сопутствующих инфекционных заболеваний мочевыделительной системы, мы отметили как факторы, повышающие риск у больных СД2, тяжелое течение (RR = 5,26, р = 0,043; OR = 15,4, p < 0,001), длительность диабета более 10 лет (RR = 1,65, р = 0,041; OR = 2,40, р = 0,002), ожирение (RR = 2,06, р = 0,007; OR = 3,07, p < 0,001), высокий индекс атерогенности (RR = 4,42, р = 0,088; OR = 3,31, p < 0,001).

В группе больных СД1 риск почечной патологии повышался при неудовлетворительной компенсации СД (RR = 2,6, р = 0,007; OR = 3,07, p < 0,001), высоком индексе атерогенности (RR = 2,44, р = 0,046; OR = 3,28, p < 0,001). С лабильным течением СД1 ассоциация была отрицательной (RR = 0,59, р = 0,023; OR = 0,53, р = 0,028).

В процессе исследования были выявлены особенности вегетативной регуляции у больных сахарным диабетом с высокой коморбидностью. Функциональное состояние АНС методом вариационной пульсометрии оценено у 228 пациентов. От давности СД в прямой зависимости оказались Мо и ВР, и это подтверждало ведущую роль сосудистых осложнений в изменчивости показателей.

Нарушение вегетативного равновесия сопровождалось одновременной активацией двух систем разнонаправленного действия, что приводило к быстрому истощению системы регуляции сердечного ритма и адаптационных возможностей организма.

Начиная с возраста 41 год наблюдалась активная централизация механизмов регуляции (увеличение VLF), что обычно начинается на 10–15 лет позднее. Признаки вегетопатии наблюдались у большинства пациентов, снижение реактивной (ситуативной) тревожности (ТС) на фоне декомпенсации свидетельствовало об уменьшении резервных возможностей организма больного. В целом можно сказать, что старение регуляторных систем у больных сахарным диабетом с кардиальной автономной нейропатией происходит на 10 лет раньше биологического возраста пациента. Полученные данные подтверждают гипотезу о том, что одной из наиболее значимых причин раннего развития атеросклероза и сопряженной с ним патологии сердечно­сосудистой системы является помимо эндотелиальной дисфункции и синдром раннего старения регуляторных систем.

Прогрессирующее нарушение секреции и моторики желудочно­кишечного тракта у больных СД с патологией органов пищеварения рано приводит к атрофическим процессам даже пациентов молодого возраста (по паспорту, но не по состоянию регуляторных систем).

Установлено, что неудовлетворительная компенсация сахарного диабета (группа наблюдения) приводила к значительным изменениям показателей вариабельности сердечного ритма (ВРС), но направленность и выраженность нарушений у больных с разными типами СД была неодинакова. Так, циркадный индекс (ЦИ) у большинства больных СД 2­го типа был очень низким — 1,19 ± 0,08, что возможно только при выраженном нарушении центрального звена регуляции сердечного ритма.

Мощность низкочастотного спектра (LF — 24,2 ± 2,1 %, VLF — 23,4 ± 3,7 %, ULF — 30,8 ± 8,4 %) преобладала над мощностью высокочастотного (HF — 21,6 ± 2,9 %), что характерно для выраженной вегетопатии и срыва вегетативной регуляции. При этом возраст пациента и стаж диабета принципиального значения не имели. Декомпенсация СД 1­го типа не отражалась на ЦИ пациентов (1,32 ± 0,17), но сопровождалась уменьшением общей мощности спектра (ТС 1675 ± 233 мс2), преобладанием мощности низкочастотного спектра (ULF — 36,5 ± 11,0 %, VLF — 33,9 ± 4,7 %, LF — 17,4 ± 6,9 %) над высокочастотным (HF — 11,7 ± 1,5 %). Увеличение VLF у больных с неудовлетворительной компенсацией СД 1­го типа свидетельствовало об активации центральных эрготропных и гуморально­метаболических процессов в организме. Коэффициент вагосимпатического баланса больных СД 1­го типа плохой компенсации (LF/HF) был выше среднего показателя — 1,58 ± 0,4, подтверждая гиперсимпатикотонию. У больных СД 2­го типа декомпенсация диабета, также сопровождавшаяся вегетативным дисбалансом, протекала на фоне повышенной активности парасимпатической нервной системы (LF/HF — 0,92 ± 0,07).

Сравнительный анализ спектральных характеристик был проведен у больных СД 2­го типа с сопутствующими заболеваниями: 28 больных с диагнозом «артериальная гипертензия 2 ст., риск IV» и 17 пациентов с хроническими заболеваниями пищеварительной системы. Оценивались LF/HF, HF (%), LF (%), VLF (%), ULF (%), индекс централизации (LF + VLF/ HF).

В группе больных СД + АГ наблюдалось увеличение LF (38,5 ± 12,7 %), что характерно для хронического стресса, причем достоверно выше, чем в группе сравнения (р = 0,001; r = 0,31). Снижение HF (15,4 ± 5,5 %) — прогнозируемый процесс, часто наблюдается у больных с патологией сердечно­сосудистой системы и также свидетельствует о состоянии хронического стресса. Уровень ULF (%), который у больных СД в группе сравнения уже был выше нормальных значений, у больных с артериальной гипертензией оказался еще более высоким (р = 0,0002; r = 0,48), что характерно для срыва вегетативной регуляции. У двух пациентов из этой группы значения ULF (%) занимали практически весь спектр (76 и 91 %). В обоих случаях пациенты умерли от острых сосудистых катастроф в течение полугода, несмотря на активную терапию гипотензивными препаратами. В группе пациентов с артериальной гипертензией наблюдалась активация центральных эрготропных и гуморально­метаболических процессов (VLF 31,5 ± 7,3 %), превышающая значения не только в группе сравнения (р = 0,001; r = 0,37), но и стандартные показатели здоровых лиц (28,6 ± 11,2 %). Этот показатель демонстрирует практически прямое влияние артериальной гипертензии на метаболический гомеостаз у больных СД и объясняет причины, по которым затруднено достижение удовлетворительной компенсации диабета у пациентов с сопутствующей АГ.

Полученные результаты позволяют считать, что наибольшее значение в оценке вегетативного статуса имеют показатели ЦИ, ТС, LF/HF, HF (%), LF (%), VLF (%), ULF (%) и интегральные показатели. В качестве критериев вегетативного статуса у больных с разным типом СД целесообразно использовать разные показатели.

У больных с СД 2­го типа признаки вегетативной дисфункции наблюдаются с дебюта заболевания и сопровождают развитие процесса постоянно. Неблагоприятным прогностическим фактором для усиления процессов дисрегуляции и перехода на более высокий и энергоемкий уровень управления являются сопутствующие патологии у больных СД и особенно заболевания сердечно­сосудистой системы. Основной метод профилактики развития и прогрессирования сердечно­сосудистых заболеваний при СД 2­го типа — лечение диабетической нейропатии.

Изучение динамики гормональных показателей (ТТГ, Т3, Т4, св. Т4, кортизол) подтвердило, что принципиальное значение и связь с показателями реабилитационных возможностей имел только уровень кортизола. Корреляция между МФИ и показателем кортизола оказалась довольно высока — r = 0,56. Это позволило нам оценить дебютное увеличение уровня кортизола больных СД 1­го типа как реакцию организма на стресс при переходе от срочной адаптации к долговременной.

Уровень кортизола при СД 1­го типа прогрессивно увеличивался у больных группы наблюдения и превышал нормативные показатели, достигая максимума в период 10–15 лет, что подтверждает нарастание напряжения адаптационных возможностей организма, завершавшееся резким истощением защитных механизмов в группе больных с длительностью СД более 15 лет.

Длительно существующая неудовлетворительная компенсация СД отрицательно влияла на механизмы эндокринной регуляции адаптационных процессов, истощая надпочечники.

Морфофункциональный индекс хорошо зарекомендовал себя как диагностический критерий оценки тяжести течения СД. Отличался высокой чувствительностью (92,4 %), специфичностью (88,9 %), точностью (91,2 %) и диагностической эффективностью (90,7 %).

Сравнительный анализ тяжести течения СД и уровня биологической составляющей реабилитационного потенциала (РП) позволил выявить четкую связь между ними. При сравнении показатель неблагоприятного реабилитационного прогноза (РПР), рассчитанный с помощью МФИ, и показатель, определенный группой экспертов, в значительной степени совпадают. Были сопоставлены результаты клинического и реабилитационного прогноза по оценке экспертов и МФИ. Достоверность оценок экспертов и показателя МФИ совпала только для больных СД 1­го типа. В оценке реабилитационного прогноза больных СД 2­го типа различия были более значительными.

При средней степени тяжести течения СД эксперты чаще давали неблагоприятный реабилитационный прогноз, переоценивая тяжесть болезни. Определение МФИ позволило обеспечить объективность и динамичность наблюдения за счет количественной характеристики биологической составляющей РП, объективно оценить компенсаторные возможности организма и составить точный индивидуальный реабилитационный прогноз, поднимая уровень достоверности определения реабилитационных возможностей с уровня D на уровень С.

Полученные результаты подтвердили связь тяжести течения СД и адекватности метаболического контроля, что особенно достоверно у больных с течением СД 2­го типа средней тяжести и тяжелым. При легком течении СД2 пациенты имели небольшой стаж заболевания, а сама группа оказалась малочисленной для высокоточного статистического анализа. Отдельно следует рассмотреть группу пациентов с диабетом 1­го типа средней тяжести. Из 87 пациентов группы наблюдения 37 человек (42,5 %) имели стаж СД менее 5 лет без диагностированных сосудистых осложнений и, несмотря на неудовлетворительную компенсацию, у 23 человек (26,4 %) показатель МФИ был < 0. Именно эти пациенты значительно изменили достоверность разницы между группами. Из числа остальных у 33 пациентов (38 %) 0 ≥ МФИ ≤ 1, у 31 больного (35,6 %) МФИ был ≥ 1.

В отдельную группу наблюдения были выделены пациенты с МФИ > 1 в дебюте заболевания, для которых был определен неблагоприятный клинический и реабилитационный прогноз.

Среди больных СД 1­го типа с неблагоприятным по МФИ прогнозом в дебюте заболевания уже через 3 года артериальная гипертензия обнаружена у 3 человек (34 %), катаракта  — у 1 человека (11 %), микроальбуминурия и непролиферативная ретинопатия — у 3 человек (34 %). В этой же группе 1 пациентка умерла от острого коронарного синдрома, и только у 1 (11 %) пациента признаков сопутствующих заболеваний не обнаружено. Среди больных СД 2­го типа с неблагоприятным прогнозом к манифестации заболевания у 8 пациентов определена сопутствующая патология: артериальная гипертензия — 1 случай, ИБС — 1, катаракта — 1, хронический пиелонефрит — 2, остеохондроз — 2, хронический необструктивный бронхит — 1 случай. Через 3 года, помимо указанных осложнений и сопутствующих заболеваний, у 14 пациентов была установлена артериальная гипертензия (82 %), у 4 (23,5 %) — периферическая ангиопатия, у 1 пациента развился инфаркт миокарда, а всего диагноз ИБС был поставлен 4 больным (23,5 %), а также 9 пациентам (53 %) определена группа инвалидности.

Сравнительная оценка с динамикой осложнений в группе пациентов с МФИ ≤ 0 не оставляет сомнений в том, что пациенты с МФИ > 1 в дебюте заболевания составляют группу риска по раннему развитию сердечно­сосудистых осложнений и требуют более тщательного наблюдения и интенсивной профилактической терапии.

Были обследованы 139 больных СД с установленной группой инвалидности. По результатам исследований, корреляция МФИ, РП и РПР оказалась высокой и составила r = 0,68 и r = 0,71 соответственно, что позволило нам определять клинический реабилитационный прогноз, показатель перспективности медицинских реабилитационных мероприятий.

При исследовании клеточного иммунитета установлена отрицательная корреляция МФИ по CD4+ (r = –0,28) и Та (r = –0,37). Относительные показатели лимфоцитов были менее информативны, чем абсолютные. Общее количество их достоверно увеличивалось у пациентов с СД 1­го типа и МФИ > 1. В группе больных СД 2­го типа активация CD4+ на фоне субкомпенсации заболевания и удовлетворительного РП подтверждалась увеличением коэффициента CD4+/CD8+ (с 4,9 ± 2,5 до 5,6 ± 3,4, Р < 0,05). У больных СД 2­го типа направленность реакции была противоположной. В динамике наблюдения зависимость показателей клеточного иммунитета и реабилитационных возможностей организма проявлялась в активации Т­лимфоцитов.

У больных СД 1­го типа с МФИ > 1 значительно уменьшалось количество активных Т­лимфоцитов (с 51,3 ± 19,0 % до 36,3 ± 6,7 %). У больных СД 2­го типа также отмечено уменьшение активных Т­лимфоцитов и увеличение уровня CD4+ (49,4 ± 11,1 % до 52,5 ± 13,8 %, Р < 0,1). Увеличение коэффициента CD4+/CD8+ в динамике наблюдения в сочетании с увеличением МФИ всегда является прогностически неблагоприятным для течения СД у конкретного пациента и свидетельствует о прогрессировании нейропатических и сосудистых осложнений СД.

Нарушения в иммунной системе происходят на уровне регуляции и имеют достоверную связь с базовой составляющей реабилитационного потенциала по СD4 (r = –0,28; р = 0,001), активности Т­лимфоцитов — (r = –0,37; р = 0,003) и CD4+/CD8+ (r = –0,34; р = 0,008). С уменьшением реабилитационного потенциала коррелирует уровень кортизола (r = 0,49; р = 0,004) и соотношение субпопуляций лимфоцитов CD4+/CD8+.

Анализ показал, что при СД происходит патологическое изменение когнитивного потенциала Р300 и формирование патологических алгоритмов. Когнитивные нарушения начинаются у больных СД значительно раньше, чем принято считать, — практически в дебюте заболевания. Через 5 лет от начала заболевания на 30 % увеличивается показатель латентности и в 2 раза процент отклонений Р300 по сравнению с дебютом заболевания. Отклонение когнитивного вызванного потенциала Р300 и латентности достигает уровня умеренных когнитивных нарушений через 2 года после дебюта СД, выраженных клинических изменений — при стаже заболевания 6–10 лет. В оценке качества жизни (SF­36) больных СД с увеличением стажа отмечено прогрессивное снижение уровня физического функционирования, ролевого и эмоционального, особенно в группе со стажем заболевания 15 лет (до 0). Уровень социального функционирования и психологического здоровья также снижался, но начинался этот процесс позже. При стаже СД более 15 лет пациент практически терял собственную позицию в обществе, нуждался в руководстве и в поведении полностью зависел от личностей с более высоким эмоциональным потенциалом. Объективность полученных при опросе данных подтверждается прогрессирующим увеличением латентности по Р300 и скачкообразным увеличением процента отклонений. Эти показатели изменялись довольно рано — при длительности заболевания более 2 лет — и не прогрессировали, но дальнейшее ухудшение качества жизни свидетельствовало, что на определенном этапе состояние когнитивной системы теряло доминирующее значение в психологической адаптации. Показатели общего здоровья, жизнеспособности зависели от возраста пациента, что объясняет различия этих показателей у пациентов с различными типами и стажем СД.

Показатель физического функционирования кроме названных был связан с наличием таких осложнений: диабетическая энцефалопатия, артериальная гипертензия и недостаточность кровообращения. Параметры когнитивного потенциала Р300 (% отклонения, латентность) оказались в зависимости от выраженности автономной нейропатии, посредством чего проявлялась зависимость когнитивных нарушений от компенсации и давности СД. Использование восстановительных программ позволило значительно улучшить качество жизни больных СД.

В нашем исследовании не установлена связь и между МФИ и показателями реактивной и личностной тревожности (ЛТ). Полученные данные подтверждают значение МФИ как показателя только базовой составляющей РП, не отражающего состояния психологической составляющей выше пределов физического функционирования. Однако ТС и ЛТ тесно коррелировали с показателями психологического здоровья и социального функционирования (SF).

Показатель реактивной тревожности ТС имел отрицательную корреляцию с психологическим здоровьем, а личностная тревожность оказалась в прямой зависимости от болевых проявлений (Р) r = 0,32 и в обратной зависимости от социального функционирования (r = –0,48) и психологического здоровья (r = –0,34).

Изучены показатели реабилитационных возможностей организма в оценке эффективности применения агонистов имидазолиновых рецепторов и ингибиторов АПФ. Нам удалось доказать, что у больных СД 1­го и 2­го типов с кардиальной автономной нейропатией на фоне декомпенсации отмечаются разнонаправленные типы вегетативных реакций. Декомпенсация сахарного диабета 2­го типа сопровождалась активацией парасимпатических реакций, что не только снижало эффективность применения моксонидина, но в ряде случаев создавало нежелательные эффекты, как, например, увеличение ИП ДАД 1 и ухудшение показателей адаптации (увеличение МФИ). В этой группе ТС также увеличивалась, но в меньшей степени (3801,3 ± 544 мс2), а ULF даже увеличивался до 42,6 ± 7,1 %, что не позволяло считать уровень оказываемой помощи достаточным.

Впервые в практику восстановительной терапии больных СД в условиях санатория были включены методы эндоэкологической реабилитации. Установлено улучшение метаболических показателей (уменьшение НbА1с с 9,91 ± 1,2 % до 6,72 ± 1,8 %, p < 0,001; уровня триглицеридов с 2,8 ± 0,4 г/л до 1,5 ± 0,5 г/л, p < 0,001), повышение реабилитационных возможностей организма под влиянием ЭРЛ (МФИ уменьшился с 0,82 ± 0,1 до 0,41 ± 0,1, p < 0,001) и улучшение реабилитационного прогноза. Доказано положительное влияние ЭРЛ на показатели инсулинорезистентности.

Внедрение МФИ позволило нам на практике реализовать принцип оценки отклонения от нормы в биологической основе жизнедеятельности — строении и функционировании регуляторных систем, связанный с наличием системного заболевания.

На основании данных проспективного наблюдения 36 пациентов в течение 10 лет (с 1997 по 2007 г.) мы подтвердили критерии МФИ, разработанные на «горизонтальном срезе» в группе из 513 больных сахарным диабетом методом множественной регрессии. Группа наблюдения включала 13 больных с СД 1­го типа (4 женщины, 9 мужчин), средний возраст которых в дебюте заболевания составлял 26,0 ± 5,4 года и 23 больных СД 2­го типа (15 женщин и 8 мужчин) в возрасте 51,0 ± 7,3 года.

Поскольку ранее мы уже доказали, что МФИ не зависит от типа СД и возраста пациента, в дальнейшем мы анализировали данные пациентов только с позиции проспективного исследования. Группа оказалась немногочисленной, так как изначально формировалась по принципу: начало наблюдения — дебют СД. Большая часть пациентов ежегодно принимала стационарное лечение. Интервал между наблюдениями составлял не более 3 лет. За время наблюдения умерли 3 пациента: 1 — от ОНМК по типу ишемического инсульта; 1 — от острого инфаркта миокарда; 1 — от кетоацидотической комы. Стабильное течение СД наблюдалось у 28 больных, лабильное — у 6 пациентов. МФИ рассчитывался на начало госпитализации и перед выпиской из стационара.

Лабильное течение СД сопровождалось отрицательной динамикой показателя МФИ в целом. В каждом конкретном случае отмечена корреляция между ухудшением клинического прогноза заболевания и увеличением МФИ. Это позволило уточнить критерии оценки:

1) если МФИ ≤ 0, а после повторного обследования оставался таким же (МФИ ≤ 0), то тактика лечения выбрана правильно, лечение не требует коррекции, имеет место сохранение высокого уровня функциональных возможностей организма;

2) если МФИ ≤ 0, а после повторного обследования увеличивался и находился в пределах 0 < МФИ < 1, то имело место ухудшение функциональных возможностей организма, лечение требовало коррекции;

3) если МФИ ≥ 1, то имело место резкое ухудшение функциональных возможностей организма, лечение требовало коррекции, пациент нуждался в стационарном лечении и/или направлении на медико­социальную экспертизу;

4) 0 < МФИ < 1 — средний уровень функциональных возможностей организма, наличие острого или хронического заболевания в состоянии компенсации, высокий риск развития осложнений сахарного диабета;

5) МФИ ≥ 1 — низкий уровень функциональных возможностей организма, наличие хронического заболевания с плохой компенсацией СД, риск развития острых сосудистых осложнений (инфаркт, гипертонический криз, инсульт и т.д.).

Сравнительный анализ биологической составляющей реабилитационного потенциала, реабилитационного прогноза и показателей РП и РПР, установленных в ФБ МСЭ по УР, показал высокую корреляцию r = 0,81. Всего было обследовано 79 больных, не совпало 7 заключений (8,9 %). Каждый случай несовпадения был разобран нами в индивидуальном порядке в динамике проспективного исследования.

Как оказалось, более чем в половине случаев (4 чел.) показатель МФИ был точнее:

— 1 пациент с МФИ 0,16, высоким РП и благоприятным РПР по МФИ и сомнительным по результатам освидетельствования МСЭ был реабилитирован через год;

— 2 пациента с МФИ > 1,5, но удовлетворительным РП и относительно благоприятным РПР изменили группу инвалидности на более тяжелую в течение года (по МФИ это ожидаемая перспектива);

— 1 пациенту с МФИ 0,11, но низким РП и неясным прогнозом по МФИ после переосвидетельствования определили удовлетворительный РП и относительно благоприятный РПР. Стабильность в этих показателях сохранялась в течение 4 лет наблюдения и переосвидетельствования. Отрицательной динамики в клиническом течении заболевания также не отмечено.

У оставшихся 3 пациентов сомнения вызвали сами заключения и представленные направляющим лечебным учреждением характеристики.

Выводы

1. Оценка коморбидности у больных сахарным диабетом является важной составляющей клинического и реабилитационного прогноза. Анализ рисков тяжелого течения и неудовлетворительной компенсации сахарного диабета показал, что имеет значение тип СД. Для больных СД 1­го типа основным предиктором тяжелого течения является артериальная гипертензия (ОР = 3,45), для больных СД 2­го типа — заболевания пищеварительного тракта (ОР = 2,09) и инфекции мочевыводящих путей (ОР = 15,4). Индекс коморбидности (ИК) Чарлсона ≥ 5,0 является независимым предиктором неблагоприятного прогноза для жизни.

2. Наиболее важным фактором, определяющим риск развития и формирования полиморбидности при сахарном диабете, является неудовлетворительная компенсация метаболизма, приводящая к перегрузке регуляторных систем, активации центральных эрготропных и гуморально­метаболических процессов регуляции.

3. Формирование автономной нейропатии у больных сахарным диабетом приводит к развитию синдрома раннего старения регуляторных систем. Характеристика показателей вегетативной регуляции соответствует не текущей декаде (паспортному возрасту), а следующей возрастной декаде пациента, что приводит к повышению коморбидности по сердечно­сосудистой патологии с поражением органов­мишеней, прогрессированию патологии органов пищеварения и почек.

4. Патология желудочно­кишечного тракта, протекающая на фоне сахарного диабета, проявляется прогрессирующей гипоахлоргидрией, гипомоторикой желудка и кишечника и сопровождается артериомезентериальной компрессией. Прогноз ее формирования и скорость прогрессирования определяется уровнем сохранности биологических ресурсов (показатель МФИ). В клинико­экспертной диагностике сердечно­сосудистой патологии при синдроме полиморбидности определяющее значение имеют показатели вариабельности артериального давления и суточного ритма. Дополнительной диагностической ценностью в клинико­экспертной диагностике СД для прогноза течения обладают показатели нагрузки давлением (ИП) в ночное время, характеризующие реабилитационные возможности организма больного.

5. К числу ведущих факторов, обеспечивающих сохранность биологических ресурсов организма больного сахарным диабетом, относятся стойкая компенсация заболевания не менее 6 месяцев, эйтония, увеличение уровня иммунорегуляторных клеток и МФИ < 1. В оценке реабилитационного прогноза МФИ является наиболее чувствительным (92,4 %) и специфичным (88,9 %) критерием. Нарушение психологической адаптации по критерию когнитивного вызванного потенциала Р300 отмечается у больных СД в дебюте заболевания. Традиционно используемые психологические таблицы тестов значительно уступают по качеству оценки показателя Р300. Значительное влияние на качество жизни оказывают низкие показатели ролевого и эмоционального функционирования, приводящие к снижению комплайентности, невнимательному отношению к выполнению рекомендаций врача в домашних условиях. Определение реабилитационных возможностей пациентов позволяет оптимизировать назначение лекарственных препаратов и снизить риск полипрагмазии.