Международный эндокринологический журнал 1 (25) 2010

В развитии диабетического поражения периферических нервов основную роль, по современным представлениям, играет оксидативный стресс, обусловленный при сахарном диабете (СД) избыточным образованием свободных радикалов, с одной стороны, и слабостью собственных антиоксидантных систем организма, с другой стороны [13]. В результате оксидативного стресса развивается поражение клеточных структур, в том числе волокон периферических нервов, и нарушается эндоневральный кровоток из­за изменения эндотелия, сосудистой стенки и ухудшения реологических свойств крови. В формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах ведущую роль играет блокада гексозоаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена глюкозы. Повышение концентрации промежуточных продуктов обмена запускает активацию протеинкиназы С и образование большого числа конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs), что приводит к нарушению эндотелийзависимых реакций и функции структур нервных клеток [12]. Причиной блокады обмена глюкозы является активизация регенеративных полимераз (PARP), возникающая в ответ на разрушение митохондриальной ДНК одним из наиболее активных свободных радикалов — супероксидом. Это подтверждает зависимость сроков развития диабетической полинейропатии (ДПН) у больных СД от полиморфизма определенных генов. Найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, что хорошо согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД [24, 30].

В результате метаболических и микроциркуляторных нарушений при СД формируется широкий клинический спектр невропатических нарушений: мононейропатии, множественные мононейропатии и полинейропатии с поражением соматических (двигательных и чувствительных) и автономных нервных волокон [3, 5, 6].

Диабетическая дистальная симметричная сенсорно­моторная полинейропатия — самый частый вариант диабетической нейропатии, который выявляется более чем у 50 % больных СД 1­го и 2­го типов. Клинически ДПН проявляется позитивной и негативной невропатической симптоматикой. К позитивной симптоматике при ДПН относятся разнообразные сенсорные феномены, беспокоящие больных и локализованные преимущественно в дистальных отделах ног, — стреляющая, ноющая боль, болезненное жжение, онемение, ощущения покалывания иголками и «ползания мурашек», зуда, стягивания. К негативной симптоматике относятся проявления неврологического дефицита — снижение наиболее часто поверхностной и реже глубокой чувствительности, снижение или отсутствие рефлексов, в первую очередь ахилловых, снижение силы с затруднением вставания и ходьбы на пятках. Позитивная и негативная симптоматика количественно тестируется с помощью различных шкал и позволяет при динамическом наблюдении оценить эффективность лечения ДПН [7]. Согласно классификации стадий ДПН, предложенной американским неврологом из клиники Мэйо Питером Диком, существуют не только симптомные, но и доклиническая (бессимптомная) стадия ДПН, когда поражение соматических и автономных нервов выявляется только при обследовании больного (ЭМГ, количественное сенсорное и автономное тестирование). Последнее крайне важно, так как в этом случае уже есть необходимость проведения патогенетического лечения ДПН.

Лечение ДПН базируется на хорошем контроле гликемии, патогенетической терапии ДПН, основанной на современных представлениях о механизмах ее формирования, применении симптоматических препаратов при наличии болевого синдрома [37]. В исследованиях влияния уровня гликемии на ДПН показано, что длительное поддержание нормогликемии у больных СД приводит к увеличению активности собственной антиоксидантной системы, уменьшению выраженности оксидативного стресса и улучшению функции соматических и автономных нервов [2, 35]. Интенсивная терапия инсулином больных СД может уменьшить риск развития сосудистых нарушений и вероятность развития ДПН, хотя не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к серьезному регрессированию симптоматики [32–34]. Безусловно, хороший контроль СД является необходимым для обеспечения максимальной эффективности патогенетической терапии ДПН. Вместе с тем в эксперименте показано, что ликвидация СД после длительного периода его существования не предотвращает развитие ДПН, что названо феноменом «гипергликемической памяти». В связи с этим следует понимать, что хороший контроль СД с достижением целевых цифр тощаковой, постпрандиальной гипергликемии и гликозилированного гемоглобина очень важен, но необходимо предпринимать дополнительные фармакологические воздействия, направленные на профилактику и лечение ДПН.

Следует начинать патогенетическую терапию ДПН, не дожидаясь нормализации углеводного обмена, что иногда и недостижимо, а немедленно, при установлении диагноза диабетической полинейропатии.

Основой патогенетической терапии ДПН являются антиоксиданты, препараты, способные уменьшать оксидативный стресс, действующие на основное звено патогенеза и осуществляющие таким образом профилактику и лечение поздних осложнений СД. Многочисленные контролируемые клинические исследования показали, что наиболее эффективным препаратом при лечении ДПН является альфа­липоевая кислота (АЛК), уменьшающая позитивную и негативную невропатическую симптоматику при ДПН [39]. АЛК является мощным липофильным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования [25, 27]. АЛК представляет собой рацемическую смесь R(+)­ и S(–)­изомеров, плохо растворяющихся в воде и хорошо — в липофильных растворителях, что позволяет ей проникать через билипидный слой мембран в цитоплазму клеток. Вводимая в организм АЛК восстанавливается до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты за счет своего антиоксидантного действия — уменьшения содержания свободных радикалов, в том числе супероксида. Фармакокинетические характеристики АЛК при внутривенном введении не отличаются у здоровых людей и больных СД; выявлена линейная зависимость между концентрацией АЛК в плазме и дозой вводимого внутривенно препарата в диапазоне от 200 до 1200 мг [18]. При приеме таблеток у здоровых людей линейная зависимость концентрации АЛК в плазме от дозы препарата находилась в границах 50–600 мг. Из плазмы АЛК поступает в ткани, в том числе периферические нервы, где аккумулируется, особенно после многократных приемов препарата. Исследование биодоступности при приеме таблеток АЛК у здоровых людей и больных СД в зависимости от применения на пустой желудок и сразу после завтрака показало, что пища может значительно снижать максимальную концентрацию АЛК в плазме и увеличивать время до пика концентрации [15, 18]. В связи с этим таблетки АЛК следует принимать сразу после сна, за 30–45 минут до приема пищи. Не выявлено влияния патологии печени, которая часто наблюдается у больных СД 2­го типа, на фармакокинетику АЛК. Не наблюдается фармакокинетического взаимодействия АЛК с сахаро­снижающими препаратами [14].

Экспериментальные исследования на крысах со стрептозотоциновым и наследственным СД показали, что АЛК уменьшает перекисное окисление липидов, увеличивает активность супероксиддисмутазы, улучшает эндоневральный кровоток и скорость распространения возбуждения в седалищном нерве, увеличивает утилизацию глюкозы в кардиомиоцитах, ингибирует развитие катаракты, предотвращает поражение гломерулярного аппарата почек [25, 26, 29]. В клинических исследованиях с применением АЛК у больных СД отмечено улучшение состояния системы микроциркуляции, уменьшение перекисного окисления липидов, нормализация содержания оксида азота и стресс­белков, улучшение эндотелийзависимых реакций сосудистой стенки, уменьшение активации фактора транскрипции NF­кB, улучшение фильтрационной функции почек и утилизации глюкозы [8, 11, 16, 19].

Клиническое применение АЛК для лечения ДПН началось в 50­е годы прошлого века с применения вводимых внутривенно или перорально небольших доз препарата (30–400 мг) [10]. Полученные результаты эффективности препарата были противоречивы, а для сравнения использовались группы больных, получавших витамины группы В, что недопустимо по представлениям настоящего времени о патогенезе ДПН. Впервые эффективность внутривенного введения АЛК была подтверждена в исследовании ALADIN (Alpha­Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy), выполненном в рамках требований доказательной медицины (рандомизированное двойное слепое плацебо­контролируемое) [41]. У 328 амбулаторных пациентов с СД 2­го типа, разбитых на 4 группы, провели оценку эффективности и безопасности 14 инфузий АЛК в течение 3 недель. Сравнивали показатели групп больных, получавших препарат в дозе 100, 600 или 1200 мг, и группу плацебо. Для оценки выраженности позитивной невропатической симптоматики использовали шкалу TSS (Total Symptom Score — Общий счет симптомов), которая позволяла выразить в баллах интенсивность и частоту стреляющей боли, жжения, онемения и парестезий [7]. Для оценки негативной невропатической симптоматики использовался подсчет баллов по шкале Neuropathy Disability Score (NDS). Счет по шкале TSS при использовании АЛК в дозах 600 и 1200 мг достоверно снижался через 3 недели по сравнению с группой, получавшей 100 мг препарата или плацебо (р < 0,002). NDS уменьшался, но недостоверно, только в группах больных, получавших АЛК, по сравнению с плацебо. Из исследования ALADIN следовало несколько важных заключений:

— эффективность и безопасность лечения ДПН внутривенным введением АЛК доказана в контролируемом исследовании;

— внутривенное введение АЛК имеет дозозависимую эффективность в отношении позитивной невропатической симптоматики, причем доза 600 мг является оптимальной, так как доза 1200 мг не повышает эффективность лечения;

— эффективность 14 инфузий АЛК в дозе 600 мг недостаточна для уменьшения неврологического дефицита.

Последнее заключение было опровергнуто в исследовании ALADIN III, в котором у двух амбулаторных групп больных СД 2­го типа (167 и 174 пациента соответственно) применялось внутривенное введение 600 мг АЛК или плацебо в течение 3 недель [40]. В этом исследовании для анализа динамики силы мышц, рефлексов и порогов чувствительности была использована шкала Neuropathy Impairment Score (NIS), более подробная и адекватная для использования у больных с полинейропатиями, чем шкала NDS. Баллы по шкале NIS достоверно снижались через 3 недели лечения внутривенным введением АЛК по сравнению с группой, получавшей плацебо (p = 0,02). Исследование ALADIN III показало возможность уменьшения неврологического дефицита, обусловленного ДПН, у больных СД 2­го типа при внутривенном введении АЛК.

Исследования ALADIN и ALADIN III, показавшие эффективность внутривенного введения АЛК в виде уменьшения позитивной и негативной невропатической симптоматики, проводились одной и той же группой исследователей в Германии. В связи с этим было решено дополнительно провести одно исследование в России и одно исследование в Северной Америке и Европе по изучению эффективности внутривенного введения АЛК. Изучение эффективности 3­недельного внутривенного введения АЛК амбулаторным больным СД 1­го и 2­го типов с ДПН (n = 241) по сравнению с группой больных СД с ДПН, получавших внутривенное введение плацебо (n = 236), выполнено в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы в исследовании Neurological Assessment of Thioctic Acid II (NATHAN II Study). Тестирование по шкалам TSS и NIS подтвердило результаты предыдущих исследований об улучшении позитивной невропатической симптоматики [39]. В России проводилось рандомизированное двойное слепое плацебо­контролируемое исследование SYDNEY, которое имело ряд особенностей дизайна [1, 9]. Особенностями исследования являлись: 1) госпитализация больных на месяц, что обеспечило хороший контроль СД; 2) высокий исходный уровень баллов по шкале TSS (не менее 7,5 балла), тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень был не менее 5 баллов; 3) предварительное обучение эндокринологов и неврологов, принимавших участие в исследовании, что обеспечило стандартную оценку шкал TSS и NIS в процессе лечения; 4) в течение первой недели пациенты обеих групп получали плацебо, и за этот период счет баллов по шкале TSS не должен был снижаться, что позволило исключить плацебо­респондеров. Позитивную невропатическую симптоматику — тестировали по шкале TSS (ежедневно), а негативную невропатическую симптоматику по шкале NIS (до лечения и после него) у 120 больных СД 1­го и 2­го типов с ДПН, которые были разделены на две группы. Пациенты первой группы получали внутривенно АЛК в дозе 600 мг, второй — внутривенно плацебо в течение 3 недель. Среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72 ± 1,53 в группе, получавшей АЛК, и лишь на 1,82 ± 1,92 — в группе плацебо (p < 0,001). Следует обратить внимание на то, что достоверное различие между группами по средней величине баллов шкалы TSS появилось только на четвертой неделе исследования. Счет баллов по шкале NISLL уменьшился на 2,70 ± 3,37 балла в группе, получавшей АЛК, и только на 1,20 ± 4,14 — в группе плацебо (p < 0,05).

Стандартный метод и сроки введения АЛК в 4 исследованиях (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) позволили провести метаанализ полученных в них результатов, сравнив данные 716 больных ДПН, получавших АЛК, и 542 больных, получавших плацебо [40]. Выявлен достоверно лучший эффект АЛК на баллы по шкале TSS в сравнении с плацебо (p < 0,05). Снижение баллов по шкале TSS более чем на 50 % было у 52,7 % больных, получавших АЛК, и у 36,9 % пациентов в группе плацебо (p < 0,05). Среди отдельных симптомов шкалы TSS в наибольшей степени уменьшалось жжение. Метаанализ динамики шкалы NIS проводился только для 3 исследований, так как в исследовании ALADIN шкала NIS не использовалась. Получена достоверная разница в отношении отдельных симптомов, включенных в шкалу NIS, — болевой и тактильной чувствительности и ахилловых рефлексов, которые значительно улучшались только в группе лечения АЛК. Различий в побочных эффектах лечения между группами не было. Результаты метаанализа свидетельствуют, что внутривенное введение АЛК в течение 3 недель (14 инфузий) при ДПН безопасно и приводит к значительному улучшению в отношении позитивной невропатической симптоматики и неврологического дефицита. Наблюдение в течение полугода за больными, получившими полный курс инфузий АЛК в течение трех недель в рамках исследования SYDNEY, показало, что в течение месяца происходит дальнейшее уменьшение позитивной невропатической симптоматики (боль, жжение, онемение, парестезии). В течение 6 месяцев достоверно сохраняется меньшая выраженность симптоматики по сравнению с фоновыми значениями до начала введения АЛК [35].

Методика лечения больных СД с диабетической полинейропатией препаратами АЛК достаточно хорошо отработана, имеется большой клинический материал по ее использованию. Лечение начинают с внутривенного введения АЛК в разовой дозе 600 мг в течение 14–15 дней. Учитывая возможности введения препарата в стационаре или амбулаторно (нерабочие дни у медицинского персонала), АЛК обычно вводится в течение 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва, и такие циклы повторяются 3 раза. Возможен прием таблеток АЛК в дни, когда не делаются инфузии препарата. Результаты исследования эффективности внутривенного введения АЛК у больных ДПН свидетельствуют о том, что использование большей дозы препарата при внутривенном введении нецелесо­образно, так как результат использования дозы 600 и 1200 мг оказался аналогичным. Вместе с тем результаты исследования SYDNEY показали, что использование более коротких курсов внутривенного введения АЛК (до 10 инфузий) не позволит в подавляющем большинстве случаев добиться существенного улучшения состояния больных. При инфузиях АЛК не следует забывать о необходимости затемнения емкости с раствором, так как АЛК легко окисляется на свету и теряет свою эффективность. Применение больших доз АЛК (1200–1800 мг) в виде таблеток, по результатам исследования SYDNEY 2, не привело к более существенному улучшению состояния больных с ДПН, в то время как число нежелательных побочных эффектов значительно увеличилось. В связи c этим целесообразной дозой АЛК для использования в качестве пролонгированной терапии ДПН после окончания курса инфузий можно считать 600 мг.

Эспа­липон — один из препаратов АЛК, который хорошо зарекомендовал себя в лечении полинейропатий различного генеза, а также другой патологии, такой как поражения печени, острые и хронические интоксикации. В большинстве случаев для лечения этих заболеваний Эспа­липон назначают по стандартной схеме, т.е. лечение начинается с дозы 600–1200 мг/сут внутривенно капельно на 100–200 мл физраствора в течение 2– 4 недель, после чего рекомендуется переход на таблетированный прием Эспа­липона по 600 мг/сут в течение 1–2 месяцев.