Международный эндокринологический журнал 5(23) 2009

Цукровий діабет (ЦД) 2­го типу є важливою медичною й соціальною проблемою. Це зумовлено як його значною поширеністю, так і досить серйозним прогнозом захворювання з розвитком тяжких інвалідизуючих ускладнень. Вже до моменту постановки діагнозу в 20–30 % хворих відзначається діабетична офтальмопатія, у 10–20 % — нефропатія, у 30–40 % — артеріальна гіпертензія, у 50–80 % — дисліпідемія. Загалом мікро­ і/або макросудинні ускладнення відзначаються до цього моменту у 80–100 % хворих [1].

За даними XVІІІ Всесвітнього конгресу Міжнародної діабетичної федерації та Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету, поширеність ЦД 2­го типу становить від 85 до 95 % усіх випадків діабету в розвинених країнах. Для більшості країн це є результатом швидких культурних і соціальних змін, старіння населення, зниження фізичної активності, урбанізації та ін. Зміна стилю життя — це всесвітній феномен, що стосується всіх країн незалежно від їхнього економічного розвитку. Більше ніж 300 млн людей, або 8,2 % дорослого населення світу, на даний момент мають ризик розвитку ЦД [2].

В останні роки відзначається значний ріст захворюваності на ЦД, що дозволяє говорити про «глобальну епідемію діабету». У даний час ЦД 2­го типу є однією з провідних причин смерті в розвинених країнах. Дуже важливо, що ранній початок ЦД 2­го типу є серйозним предиктором скорочення тривалості життя. Щороку через причини, пов’язані з ЦД, помирає 3,8 мільйона людей. За прогнозом експертів, у разі збільшення середньої тривалості життя до 80 років кількість хворих на ЦД 2­го типу в США становитиме більш ніж 17 % усього населення.

Встановлено, що в основі розвитку ЦД 2­го типу лежить відносна інсулінова недостатність, що виникає в результаті наявності в пацієнта двох поєднаних фундаментальних патофізіологічних порушень — зниження чутливості периферичних тканин до інсуліну та погіршення функціонування інсулярного апарату бета­клітин підшлункової залози. Проте вираженість і внесок кожного з цих двох механізмів у патогенез ЦД 2­го типу різні і залежать від наявності або відсутності ожиріння й низки інших факторів [4]. Так, дані національного реєстру здоров’я США (NHANES ІІІ, n = 3510) показують, що в більше ніж 85 % хворих на ЦД 2­го типу відзначається метаболічний синдром (МС) і, відповідно, виражена інсулінорезистентність (IР). У той же час серед осіб з МС діабет розвивається приблизно в 20 %, що підтверджує важливу роль у патогенезі ЦД й іншого механізму — дефіциту інсулінової секреції [3].

В основі феномена IР лежить порушення дії інсуліну на пострецепторному рівні, зокрема зі значним зниженням числа й чутливості до стимуляції інсуліном специфічних мембранних транспортерів глюкози (Glut 4, Glut 2, Glut 1), що призводить до погіршення утилізації глюкози. Дослідження UKPDS (Unіted Kіngdom Prospectіve Dіabetes Study) показало, що вже до клінічного дебюту захворювання секреція інсуліну у хворих знижена в середньому на 50 % [16]. Подальший перебіг ЦД 2­го типу призводить до прогресивного зниження секреторних запасів бета­клітин (приблизно 5–6 % на рік) і зменшення їх чутливості до глюкози. Відбувається зниження першої (ранньої) фази секреції інсуліну, підвищується концентрація проінсуліну й продуктів його метаболізму. Приєднання до IР дефіциту інсулінової секреції ще більше посилює прогресування макросудинних та підвищує ризик розвитку мікросудинних ускладнень. Крім того, під впливом наявної гіперглікемії прогресує дисфункція бета­клітин підшлункової залози (феномен глюкозотоксичності).

Згідно з сучасними уявленнями, основними критеріями компенсації вважаються підтримання показників глікемії до 7 ммоль/л натще, до 10 ммоль/л — протягом дня після їжі й рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) не більше 7 %. Відповідно до рекомендацій із модифікації способу життя рівень HbA1c контролюється кожні 3 місяці до досягнення цільових значень (< 7 %), а потім кожні 6 місяців. Терапію необхідно інтенсифікувати, якщо HbA1c ≥ 7 %. Згідно з алгоритмом із лікування хворих на ЦД 2­го типу (ADА/EASD, 2008), при встановленні діагнозу ЦД 2­го типу проводиться модифікація способу життя в комбінації з метформіном. Подальшим кроком при недосягненні адекватного контролю (HbA1c ≥ 7 %) є додавання базального інсуліну або препаратів сульфонілсечовини. Ефективність такої етапності терапії доведена в масштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (рис. 1) [15].

З огляду на патогенетичні фактори формування ЦД 2­го типу в лікуванні таких пацієнтів використовуються як препарати, що підсилюють секрецію інсуліну бета­клітинами підшлункової залози, так і засоби, що посилюють вплив інсуліну на периферичні тканини. Відповідно до даних Інституту медичної статистики, у світі близько 20 млн хворих на ЦД 2­го типу отримують похідні сульфонілсечовини (ПСС), що залишаються найбільш часто призначуваними препаратами в терапії діабету 2­го типу. Механізм дії ПСС заснований на взаємодії зі специфічними білками­рецепторами АТФ­залежних К⁺­каналів на поверхні бета­клітин. У результаті зв’язування ПСС із рецептором відбувається закриття АТФ­залежних К⁺­каналів, припиняється трансмембранний потік іонів К⁺, деполяризується мембрана клітин. Останнє призводить до відкриття потенціалзалежних Са²⁺­каналів бета­клітин підшлункової залози, значного збільшення надходження іонів Са²⁺ у клітину, що, у свою чергу, викликає транслокацію секреторних гранул, дегрануляцію інсуліну та його екзоцитоз [12].

На даний час перевагу віддають застосуванню препаратів сульфонілсечовини з одноразовим прийманням на добу. Існуючі особливості хімічної структури цих препаратів спричинюють їхню більшу спорідненість до рецепторів на мембрані бета­клітин (у середньому у 2–5 разів) порівняно з так званими «старими» препаратами ПСС. Це призводить до збільшення цукрознижуючого ефекту при вживанні менших доз препарату [14].

Заслуговує на увагу досвід використання препаратів ПСС у різних країнах світу. Так, у Франції відсоток використання препаратів сульфонілсечовини становить 49 %, у Японії — 43 %, Польщі — 55 %, Німеччині — 38 %, у Великій Британії — 36 %, Туреччині — 50 % (IMS, MAT Q1 2001 — Q1 2004). Серед них найчастіше використовуються глімепірид та гліклазид MR. У великій кількості досліджень показано високу ефективність кожного з цих препаратів.

Першим і єдиним у цей час дослідженням, у якому проводилося пряме порівняння двох цукрознижуючих препаратів, є GUІDE, результати якого були оприлюднені у вересні 2003 року на конгресі МДФ. У дослідженні брали участь 855 хворих на ЦД 2­го типу, які були рандомізовані у дві групи: пацієнти першої групи отримували гліклазид модифікованого вивільнення у дозі 30–120 мг/добу, друга група — 1–6 мг глімепіриду на добу. В обох групах, крім основного препарату, використовували метформін та інгібітори альфа­глюкозидази. Тільки 33 % хворих у групі глiклазиду та 35 % хворих у групі глімепіриду отримували монотерапію. Подвійне сліпе дослідження проводилось протягом 27 тижнів паралельно в обох групах. У результаті було виявлено зниження рівня HbA1c в обох групах (від 8,4 до 7,2 % у групі гліклазиду та від 8,2 до 7,2 % у групі глімепіриду), різниця в кінці дослідження становила 0,06 % (невірогідна, P < 0,0001). Гіпоглікемії із рівнем глюкози менше 3 ммоль/л траплялися дещо частіше в групі глімепіриду, але необхідно відзначити, що тільки одному пацієнту довелося знизити дозу препарату, всі інші продовжили приймання препаратів у тих самих дозах без подальших епізодів гіпоглікемії, що свідчить, у першу чергу, про недостатнє дотримання хворими рекомендацій лікаря. Окрім того, гіпоглікемії траплялися у хворих на етапі підбору відповідної дози, жодної гіпоглікемії не було відзначено у пацієнтів при прийманні 6 мг глімепіриду. Не було зареєстровано жодного випадку нічної гіпоглікемії або випадків, коли хворий потребував сторонньої допомоги [7].

Нами було проведене дослідження ефективності терапії глімепіридом (Олтар) у комбінації з метформіном (сіофор) у 20 хворих на ЦД 2­го типу (перша група). Групу порівняння (друга група) становили 20 хворих, які отримували комбінацію гліклазиду модифікованого вивільнення з метформіном.

Метою даного дослідження (тривалість 6 місяців) було вивчення динаміки змін рівня HbA1c під впливом призначеної терапії. Середній вік хворих у групах порівняння становив 44,0 ± 1,8 року, тривалість захворювання — 5–7 років. Початковий рівень HbA1c у першій групі становив 8,4 ± 0,3 %, у другій — 8,2 ± 0,2 %. Титрування дози глімепіриду проводилося від 1 до 6 мг на добу до досягнення рівня глікемії натще < 7 ммоль/л, а постпрандіальної глікемії — < 10 ммоль/л. При визначенні рівня HbA1c через 6 місяців спостерігалося його зниження до 7,2 ± 0,2 %, що свідчить про високу ефективність глімепіриду. У другій групі хворих титрування гліклазиду MR проводилося від 30 до 120 мг/добу. Рівень HbA1c через 6 місяців у цій групі хворих становив 7,3 ± 0,3 %. Різниця в рівнях HbA1c у порівнюваних групах була статистично невірогідною. Отже, обидва препарати показали свою високу ефективність, хоча слід зазначити, що максимальна добова доза гліклазиду MR (120 мг) значно перевищувала максимальну добову дозу глімепіриду (6 мг). Нами встановлено, що за цукрознижуючою активністю 60 мг гліклазиду MR відповідає 2 мг глімепіриду.

Глімепірид (Олтар) має низку переваг порівняно з іншими ПСС: швидкий початок і більша тривалість дії, можливість використання менших дозувань (мінімальна доза, що сприяє зменшенню концентрації глюкози, становить 0,6 мг), значно більш рідкі епізоди гіпоглікемічних станів на фоні фізичного навантаження, наявність додаткових, не пов’язаних із цукрознижуючою дією ефектів, таких як позитивний вплив на ліпідний обмін і мікроциркуляцію, не підвищує масу тіла [5, 8, 9].

У механізмі дії глімепіриду можна визначити дві ланки: стимуляція синтезу інсуліну та зниження IР.

У ході лабораторних досліджень було виявлено, що глімепірид збільшує концентрацію імунореактивного Glut 4 у плазматичній мембрані адипоцитів щурів за умови фізіологічної норми в 3–3,5 раза, а інсуліну — у 7–8 разів. У той же час у десенсибілізованих, інсулінорезистентних адипоцитах транс­локація Glut 4 зменшувалася під впливом інсуліну приблизно вдвiчi, тоді як під впливом глімепіриду вона збільшувалася майже втричі й практично не відрізнялася від показників фізіологічної норми. Крім цього, глімепірид викликає процес дефосфорилювання Glut 4, причому це відбувається більш ефективно в інсулінорезистентних адипоцитах [5, 6].

Викликане глімепіридом одночасне стимулювання транспорту глюкози (шляхом дефосфорилювання Glut 4) і ферментів анаеробного метаболізму глюкози (шляхом дефосфорилювання ключових ферментів) дозволяє припустити, що активація специфічних протеїнових фосфатаз у м’язових клітинах і адипоцитах, можливо, і є тим молекулярним механізмом збільшення утилізації глюкози в периферичних тканинах, що відбувається під впливом ПСС [5, 6].

У даний час доведено, що надмірна стимуляція інсулінової секреції при ЦД 2­го типу є непотрібною й навіть небезпечною. Це пов’язано не тільки з виснаженням інкреторного апарату підшлункової залози, але й із негативним впливом гіперінсулінемії (пришвидшення атерогенезу, погіршення глікемічного контролю, підвищення ризику дисліпідемії, артеріальної гіпертензії, аритмій, нефропатії). Для глімепіриду характерне зменшення IР, не пов’язане з рівнями глікемії й інсулінемії (позапанкреатичний ефект), — одна з його голов­них переваг. Завдяки зменшенню IР периферичних тканин вдається досягти такого ж зниження глікемії, але при мінімальній стимуляції бета­клітин підшлункової залози. Так, співвідношення «середній приріст інсуліну в плазмі крові/середнє зниження глікемії в ПСС» становить: глімепірид — 0,03; гліклазид — 0,07; гліпізид — 0,11. Різниця була наслідком більш низької секреції інсуліну: у глімепіриду середній рівень інсуліну в плазмі — 0,6 мкОД/мл; у гліклазиду — 1,3; у гліпізиду — 1,6 мкОД/мл [10].

У клінічних дослідженнях показано, що глімепірид сприяє зниженню індексу маси тіла в осіб із надлишковою вагою [10, 11]. Такий ефект пояснюється блокадою диференціації адипоцитів. Ця перевага робить його препаратом вибору серед ПСС у хворих на ЦД, поєднаний із ожирінням, що також підтверджується нашим дослідженням.

Для хворих на ЦД 2­го типу також характерні зміни в системі гемостазу, що клінічно проявляються схильністю до тромбозів, утворення мікротромбів і оклюзії дрібних судин, зниження перфузії крові в мікроциркуляторному руслі. Посилення агрегації тромбоцитів є однією з важливих ланок у патогенезі діабетичних мікроангіопатій. Встановлено, що глімепірид позитивно впливає на ключові фактори процесів активації й агрегації тромбоцитів, які індукуются тромбіном, пригнічує агрегацію тромбоцитів, що дозволяє говорити про наявність додаткової дезагрегаційної властивості [5, 13].

Отже, Олтар є сучасним високоефективним цукрознижуючим препаратом у лікуванні хворих на ЦД 2­го типу.